α放射性核素靶向治療研究進展：α核素的制備與分離

王路生，宋麗娟，戴雄新,2,*

1.中國輻射防護研究院，山西 太原 030006; 2.江蘇省高校放射醫學協同創新中心，江蘇 蘇州 215006

圖1 不同粒子對腫瘤細胞的輻射損傷Fig.1 Radiation effect of different particles to tumor cells

α放射性核素多達幾百種，適用于靶向治療的α核素通常需要滿足一些要求。首先，用于靶向治療的α核素需要有合適的半衰期，不僅要滿足半衰期足夠短(小于20 d)的要求，還要求放射性核素從生產地點轉運至醫院及在藥劑的制備全過程完成后仍然要保留足夠劑量用于病人治療。通常情況下半衰期在幾十分鐘到十幾天左右的α放射性核素適合用于α放射性核素靶向治療[14]。對于短壽命α放射性核素(半衰期<2 h的213Bi及212Bi)，放射性核素發生器(如225Ac/213Bi)和體內發生器(212Pb/212Bi)有助于解決在轉運過程中劑量迅速衰減的問題。此外，α核素在使用中還需要考慮子核的反沖脫靶問題。α衰變過程會出現子核的反沖，反沖之后的子核具有較大的動能(幾十到幾百keV)，很容易脫離化學鍵(能量通常在幾個eV)的束縛從靶向位點脫離，隨著循環系統在體內重新分布[15]。用于靶向治療的α核素往往處于一個衰變鏈中，在衰變至穩定核素之前會有一系列子體產生，這些脫離靶點的子體會在體內重新分布并對正常組織器官造成一定的輻射損傷。因此，選擇合適的α核素盡量減少使用過程中反沖脫靶的影響也是需要考慮的問題。綜合考慮α放射性核素的衰變性質、制備、靶向等因素，目前適用于α放射性核素靶向治療的幾種放射性核素有225Ac、213Bi、212Pb、212Bi、227Th、223Ra、230U、226Th、211At、149Tb等，它們的性質列入表1。這些α放射性核素的來源包括加速器輻照(223Ra、211At、149Tb)、放射性核素發生器(225Ac、213Bi、212Pb、212Bi、227Th)分離等。無論采用何種方法獲取這些α放射性核素，產物中可能都存在雜質放射性核素，要想獲得能夠應用于臨床的高純度醫用α放射性核素還需要進一步分離純化。

表1 用于靶向治療的α放射性核素Table 1 α radionuclides for targeted radionuclide therapy

本文系統總結了以上幾種適用于靶向治療的α放射性核素的性質、制備方法以及放射化學分離純化方法，對于目前面臨的問題及研究前景進行了簡要探討。

1 α核素的制備與分離

用于靶向治療的α放射性核素及其母體主要通過加速器輻照、反應堆輻照及從天然放射性核素中分離三種方式獲取。這些α核素在獲取之后，往往含有一些雜質放射性核素，通常需要對其進行分離純化以保證其放射性核素純度滿足臨床應用的要求。一些主要的醫用α放射性核素的制備及分離方法列入表2。

表2 靶向治療用α放射性核素的制備與分離方法Table 2 Preparation and separation methods of α radionuclides for targeted therapy

1.1 225Ac與213Bi

1)225Ac與213Bi的性質

225Ac及其子體213Bi是镎系衰變核素(圖2)，也是最具應用潛力的靶向治療用α核素。225Ac的半衰期為10.0 d，在衰變至穩定核素209Bi的過程中經過4次α衰變，產生的α粒子總能量為27.5 MeV，具有很高的細胞毒性。213Bi是225Ac的子體，半衰期(T1/2)為45.59 min。213Bi在衰變過程中會產生440 keV的低能γ射線，有可能用于單光子發射計算機斷層成像(SPECT)以監測放射性核素225Ac與213Bi標記化合物在體內的實時分布[21]。225Ac可以作為213Bi發生器的母體，便于長途運輸，也可以將其負載至靶向單元上作為體內α核素發生器直接使用。由于225Ac沒有穩定的同位素，對其化學性質的研究還不夠充分，一定程度上制約了225Ac的應用。213Bi通常是從225Ac-213Bi發生器中分離后使用，但由于其半衰期較短，對快速分離純化與靶向藥物制備的要求較高。

圖2 225Ac與213Bi的衰變鏈Fig.2 Decay chain of 225Ac and 213Bi

2)225Ac與213Bi的制備

225Ac的制備途徑主要有三種：(1) 從存放時間較久的233U中萃取分離出長壽命的229Th(T1/2=7 880 a)作為225Ac的母體，從中分離225Ac；(2) 利用高能質子散射232Th靶制備；(3) 利用質子或者γ射線輻照226Ra制備。其中，從229Th中分離225Ac是當前225Ac的主要來源。229Th是233U發生α衰變生成的，233U可以在反應堆中利用中子輻照232Th經過核反應(232Th(n, γ)233Th(β-,T1/2= 22.3 min)233Pa(β-,T1/2=27 d)233U)獲取。由于229Th的半衰期足夠長，一旦獲取了足量的229Th，其后225Ac的生產就不再依賴反應堆和加速器。然而，233U是受到核材料監管的裂變原料，而且其衰變生成活度足夠的229Th需要至少等待數十年的時間，所以通過233U大量獲取229Th是極為困難的。目前僅有美國橡樹嶺國家實驗室(ORNL)、德國卡爾斯魯厄超鈾核素中心(ITU)、俄羅斯的物理與能源工程研究所(PPEI)及加拿大的核實驗室(CNL)等研究機構有非常有限的229Th源供應相關的研究工作[33]，每年能從這些229Th中獲取約66.6 GBq 的225Ac。

利用高能質子散射232Th通過232Th(p,X)225Ac或者232Th(p,X)225Ra(β-)225Ac反應也可以獲得225Ac。由于232Th靶制備較容易，且采用這種方法生產225Ac的效率較高，它被視為很有前景的225Ac獲取方法。但是，232Th在輻照過程中除了生成225Ac之外，還會生成其他Ac同位素及裂變核素，導致225Ac的純化比較復雜，并限制了其放射性核素純度。特別是該法會產生227Ac(T1/2=21.7 a)，文獻[19,34-36]中對反應截面及激發曲線的研究結果表明，質子轟擊232Th生成227Ac與225Ac的反應閾能及反應截面均相差不大，這就導致227Ac的生成無法避免且其反應產額相對較高(活度約為225Ac活度的0.1%～0.2%)，二者無法通過常規化學手段進行分離。由于227Ac放射毒性極高(半衰期長、親骨性強)，可能會給人體造成輻照損傷副作用。通過質子輻照232Th靶直接制備225Ac能否應用于醫學研究取決于其中少量的227Ac的輻射生物效應顯著與否。從232Th靶中分離出生成的225Ra，將其作為225Ac的母體可以避免227Ac的影響。但是，這樣獲得的225Ac的活度要比直接生成的低一個數量級[35,37]。

采用γ射線輻照226Ra靶通過226Ra (γ,n)225Ra(β-)225Ac及加速器加速質子通過226Ra(p,2n)225Ac反應也能夠制備225Ac。采用這兩種方法生產225Ac產生的其他雜質核素相對高能質子散射232Th的方法較少，產物的分離純化相對簡單。但是，226Ra靶的制備及輻照過程中伴隨氣態222Rn的釋放，需要進行額外的特殊防護措施[38]。Ra靶可以通過回收目前遺留的各種醫用鐳療針作為來源進行制備，據國際原子能機構(IAEA)估計，以這種形式存在的226Ra的總活度達到37 TBq，這樣不僅可以降低環境污染，還可以進行廢物利用[33]。213Bi主要是通過從母體225Ac中分離得到，而225Ac的制備及分離為放射性核素213Bi獲取提供了基礎。

3)225Ac與213Bi的分離

在前期225Ac生產制備方法基礎上，需進行化學分離純化以獲取高純度醫用225Ac。采用不同制備方法獲取的225Ac中Th與Ra均是需要去除的含量較高的雜質元素。因此，在225Ac的分離純化中，首先要實現Ac與Th的分離及Ac與Ra的分離。對于Th的分離，一般使用陰離子交換樹脂；Ra與Ac的分離可以借助于陽離子交換樹脂，也可以使用Sr樹脂及DGA樹脂等固相萃取樹脂。

從229Th中分離225Ac的工作最早由美國橡樹嶺國家實驗室(ORNL)的Boll等[16]完成的，其具體分離流程已有報道。首先從遺留的233U中分離出229Th，之后采用陰離子交換樹脂分離Ra、Ac與Th，采用陽離子交換樹脂分離Ra和Ac，最終獲得了225Ac，其放射性核素純度達到了99.6%，225Ra的含量低于0.6%。德國卡爾斯魯厄超鈾核素研究所(ITU, Karlsruhe)利用從ORNL獲得的在增殖堆中輻照過的232Th靶料，首先利用陰離子交換樹脂將225Ra與225Ac從Th中分離出來，之后采用UTEVA樹脂進一步純化，純化后的樣品經過RE樹脂實現225Ra與225Ac的分離，最后再經過UTEVA樹脂對225Ac進行純化，整個分離流程對225Ac的回收率可以達到95%[17]。

采用226Ra靶制備225Ac時，因基本不生成其他核素而且225Ac與225Ra的化學性質差異較大，225Ac的分離純化也相對簡單。ITU的研究人員[20]報道了一種分離方法，首先采用Ln樹脂實現225Ac與Ra、Pb、Bi的分離，之后利用Sr樹脂對225Ac進行純化，經過分離純化之后在225Ac中未檢測到226Ra及225Ra。

從高能質子輻照過的232Th靶中分離225Ac比較困難。232Th在質子輻照下除了生成225Ac及其同位素226Ac、227Ac之外，還會發生裂變反應，生成質量數在80～150之間的上百種核素，其中包括原子半徑與225Ac很相近的La、Ce等稀土元素。從229Th中分離225Ac的方法也可用于從232Th靶中分離純化225Ac，美國洛斯阿莫斯國家實驗室的研究人員[37]采用Boll等[16]開發的分離方法，對質子輻照過的232Th靶材進行化學分離獲得了225Ac。俄羅斯的研究人員也報道了另外一種從232Th靶中分離225Ac的方法，將Th靶溶解之后利用HDEHP的甲苯溶液萃取溶解液，經過兩次萃取能夠實現Ac與Th的分離。萃取后的溶解液經過DGA樹脂與TRU樹脂的分離能夠獲得225Ac，整個流程對225Ac的回收率可以達到85%[18]。

213Bi是225Ac的子體，一般是從225Ac-213Bi發生器中直接分離。ITU的研究人員使用陽離子交換樹脂制備了一個225Ac-213Bi發生器，在4 mol/L的硝酸介質中將225Ac吸附在陽離子交換樹脂上，采用NaI-HCl的混合溶液能將213Bi淋洗出來。采用離子交換樹脂及固相萃取樹脂對活度較高的α核素進行分離時，α粒子會對樹脂造成較強的輻射，破壞樹脂的結構而影響其分離性能。因此，在α核素的分離過程中有效地減少樹脂的輻照，保持其分離性能，提高使用壽命也是一個重要挑戰。除了采用結構更加穩定、耐輻照能力更強的分離材料之外，實現α核素在樹脂柱上的均勻分布，防止其在樹脂柱上局部富集也是十分必要的。ITU的研究人員在硝酸介質中將225Ac溶液負載到樹脂柱上，可以實現225Ac在離子交換樹脂上的均勻分布，減少了225Ac對交換柱的輻照損傷[17]。Wu等[21]采用負載有二(2-乙基己基)-亞甲基-雙膦酸的二氧化硅與225Ac溶液預先混合之后裝柱，也實現了225Ac在柱上的均勻分布，之后采用1 mol/L的HCl可以將213Bi洗脫，再利用陽離子交換樹脂對213Bi進行純化即可。在使用過程中，經過20次淋洗，225Ac的穿透量低于0.05%。

1.2 212Pb與212Bi

1)212Pb與212Bi的性質

212Pb與212Bi是釷系核素，其衰變鏈示于圖3。由圖3可知：212Pb(T1/2=10.64 h)經過β衰變為212Bi(T1/2=60.54 min)，36%的212Bi釋放能量為6.05 MeV的α粒子衰變為208Tl；64%的212Bi經過β-衰變至212Po，212Po為α核素，其α粒子的能量為8.78 MeV。212Po與208Tl最終衰變為穩定核素208Pb。212Pb與212Bi在衰變過程中產生的兩種能量α粒子中，212Po的高能α粒子具有非常高的細胞毒性。需要指出的是，由于212Bi半衰期很短，212Bi在體內的維持時間僅為212Pb的十分之一，單獨使用212Bi治療體內腫瘤的效率較低。因此，通常是將212Pb作為體內α核素發生器使用，較少直接使用212Bi。212Pb與212Bi衰變過程中，伴隨著高能β射線(212Bi，2.2 MeV)及γ射線(208Tl,2.6 MeV)的產生，增加了這些核素在運輸和使用過程中的輻射防護負擔[14]。

圖3 212Pb與212Bi的衰變鏈Fig.3 Decay chain of 212Pb and 212Bi

2)212Pb與212Bi的制備

212Pb與212Bi可以從天然釷系分離獲取[23]，每噸處于平衡狀態下的天然ThO2中212Pb與212Bi及其母核的活度約為3.7 GBq。釷系中適合用于212Pb/212Bi發生器的母體核素有224Ra(T1/2=3.66 d)、228Ra(T1/2=5.75 a)及228Th(T1/2=1.91 a)。其中224Ra的半衰期較短，使用過程中需要頻繁的更換發生器才能獲得活度足夠高的212Pb，相比之下以228Ra與228Th作為母核的發生器具有更長的使用時間。目前從發生器中分離212Pb的方法主要有兩種：(1) 從母體228Ra、228Th或者224Ra中直接分離子體212Pb；(2) 捕集母體產生的220Rn氣體，220Rn(T1/2=55.8 s)能在較短的時間內衰變成212Pb，從而實現對212Pb的分離純化。從母體中直接分離212Pb的難點在于獲取活度足量的母核。因232Th的半衰期比228Ra、228Th及224Ra要長的多，相同活度的232Th的質量要比228Ra、228Th及224Ra高出9～12個數量級(37 MBq232Th的質量為10 kg,其中228Ra與228Th的含量僅為幾個μg，224Ra的含量要更加低)，這就意味著從天然釷中分離出活度與232Th相當的228Ra或228Th需要將其富集109～1012倍，顯然地，這一過程對分離工藝要求極高。相比之下，因220Rn為氣體，通過捕集220Rn獲取212Pb對母核分離工藝的要求就要低一些。但是這樣獲取212Pb的關鍵在于需要活度足夠高的穩定的220Rn源及高效的220Rn收集技術。除了從天然釷系中獲取之外，228Th也可以經由232U獲取[39]。

3)212Pb與212Bi的分離

Atcher與Friedman等[22, 40]研究了以224Ra作為母體的212Pb發生器。他們利用陰離子交換樹脂將224Ra從228Th中分離出來，之后采用AGMP-50陽離子交換樹脂吸附224Ra作為212Pb與212Bi的發生器。使用0.2 mol/L HI可將212Bi洗脫，212Pb的穿透量在0.1%左右，增加HI酸的濃度至2 mol/L，可將212Pb一起洗脫。使用這個發生器，對活度達到0.93 GBq的224Ra進行分離，獲得了212Pb，每Bq分離出的212Pb中224Ra的活度低于4×10-4Bq，228Th的活度低于10-6Bq。Narbutt等[23]則利用硝酸釷為原料，采用HDEHP萃取Th，將萃取后的有機相作為224Ra的發生器，從中反萃224Ra。采用這種方法每次(兩周一次)可以從1 L含40 g Th的萃取液中分離出0.1～0.15 MBq的224Ra。將分離出的224Ra負載至陽離子交換樹脂上能夠作為212Pb與212Bi的發生器，使用0.5 mol/L HCl可以將212Bi洗脫，使用1 mol/L HCl可將212Pb洗脫。

Guseva[24]將228Ra吸附在陽離子交換樹脂上，制作了一個緊湊型的228Ra-212Pb發生器。在操作中，用HBr可以將Pb與Bi從陽離子交換樹脂上洗脫，Ra、Ac及Th保留在柱上，用陰離子交換樹脂對Pb、Bi進行純化獲得了212Pb與212Bi。

通過捕集220Rn射氣獲取212Pb/212Bi的研究也有較多的報道。阿貢實驗室的Friedman將228Th吸附在Na2TiO3上，制備了228Th-212Pb發生器。通過水流將228Th的子體220Rn載帶出來，220Rn半衰期很短，很快衰變生成212Pb并被陽離子交換樹脂吸附，經2 mol/L HCl洗脫之后獲得212Pb。212Pb的分離效率能夠達到85%，但是212Pb中會存在穿透Na2TiO3及樹脂柱的228Th與228Ra，兩個核素活度占212Pb活度的0.02%左右。在陽離子樹脂柱下方再串聯一個陰離子樹脂交換柱可以對212Pb進行純化，純化后可以將228Th與224Ra的含量降至0.003%以下[41]。但是當活度增加到37 MBq(1 mCi)時，離子交換樹脂的輻解也更嚴重，分離效果會明顯變差。

Norman等[42]在1991年報道了一個228Th-212Pb發生器，該發生器是由兩個分離的腔室組成，分別為228Th母體腔室與220Rn收集腔室。母體腔室中的228Th衰變產生的220Rn經過擴散進入收集室并滯留在收集室的多孔材料內，滯留的220Rn衰變產生212Pb。相似的，挪威的Hassfjell等[43]采用220Rn氣體擴散方法制備了一個228Th-212Pb發生器，采用十八烷酸鋇將51.8 MBq的228Th沉淀到濾膜上，之后將濾膜折疊后放置在可上下移動的吊籃中，吊籃中的228Th衰變產生的220Rn會從濾膜上擴散出去，擴散出的220Rn會吸附在容器內壁衰變產生212Pb，用水、NaCl溶液對容器壁進行淋洗便可獲得212Pb。通過這種方法能分離出50%的212Pb，而且其純度較高(1 Bq212Pb中僅有不到10-9Bq的228Th)。隨后他又開發了一種采用氣流載帶氡氣的裝置[25]，該裝置同樣以十八烷酸鋇載帶的228Th作為220Rn源，將沉淀后的濾膜鋪在鋼絲網框上，再將多個鋼絲網沿氣流方向裝配在鋁制容器內，向裝置中鼓入氣流將220Rn載帶出來，利用甲醇與正己烷的混合溶液作為吸收液，在低溫下捕集220Rn。220Rn在捕集液中衰變產生212Pb，經硝酸萃取后可以將212Pb分離出來。整個裝置對212Pb的回收率可以達到70%。

212Pb也可以從放置較久(10年以上)的232U中分離。Despotopulos等[39]將232U負載到陽離子樹脂柱上，使用0.4 mol/L HCl可以將212Bi洗脫，使用2 mol/L HCl能洗脫212Pb。發生器性質穩定，在較長的時間下，未出現母核的穿透。

1.3 227Th與223Ra

1)227Th與223Ra的性質

227Th與223Ra是錒系衰變鏈中的核素(圖4)，227Th經過5次α衰變和2次β衰變最終衰變成穩定的207Pb，其子核223Ra衰變成207Pb經過4次α衰變與2次β衰變。227Th(T1/2=18.7 d)與223Ra(T1/2=11.43 d)的半衰期相近，適合用于靶向治療。此外，227Th與223Ra在衰變過程產生的低能γ射線對其監測與成像也很有幫助。223Ra是很好的親骨性核素，對于骨轉移腫瘤的治療有很好的效果。但是227Th與223Ra在使用中也有一些缺陷，首先是223Ra的堿金屬特性使得它很難與配體結合，除了骨骼之外，難以通過化學手段將其靶向至特定的器官與組織，而其母體227Th雖然能夠找到較合適的靶向試劑，但衰變產生的223Ra會因反沖脫靶重新在骨骼中富集。另外，223Ra的子核中有壽命較長的211Pb，其半衰期為36.1 min，α衰變產生的反沖動能也會造成211Pb的脫靶，對人體的正常器官造成損傷。

圖4 227Th與223Ra的衰變鏈Fig.4 Decay chain of 227Th and 223Ra

2)227Th與223Ra的制備

目前227Th與223Ra普遍是從壽命較長的227Ac(T1/2=21.8 a)母體中分離獲取的。227Ac可以從235U的子體231Pa中分離獲取，但是231Pa的含量較少，大量獲取比較困難。其他制備227Ac的方法包括[37, 44]：利用加速器加速質子轟擊232Th靶，該方法也可以直接制備223Ra；利用反應堆輻照226Ra通過(n, γ)反應獲得227Ra、227Ra衰變獲得227Ac。

3)227Th與223Ra的分離

223Ra可從227Ac或者227Th中分離獲得。Guseva[27]以227Ac作為母體，使用陰陽離子交換樹脂組裝了一個緊湊型的223Ra發生器。將227Ac吸附在陰離子交換柱上，利用硝酸-甲醇混合溶液將223Ra洗脫。使用陽離子交換色譜柱對223Ra進行純化，在pH≈9.5時，用二乙烯三胺五乙酸(DTPA)可以實現223Ra與211Pb、211Bi的分離。隨后，他們又報道了一種新的分離方法[45]，同樣是采用陰陽離子交換樹脂串聯的方法進行分離。首先，使用0.7 mol/L HNO3-80% CH3OH混合溶液從227Th與227Ac中分離223Ra，之后使用pH為7.4～8.0的0.9%的NaCl溶液與0.09 mol/L乙二胺四乙酸(EDTA)混合溶液從陽離子交換樹脂上洗脫223Ra。

1.4 230U與226Th

1)230U與226Th的性質

230U與其子體226Th也是潛在的醫用α放射性核素，盡管目前對其研究較少。230U的半衰期較長，為20.8 d，它在衰變至較長壽命的210Pb(22.2 a)之前經過5次α衰變(圖5)，釋放出的α粒子的總能量達到34 MeV，這些α粒子的能量比較高(5.99～7.83 MeV)，對腫瘤細胞的殺傷能力均很強。230U能否直接用于體內靶向治療可能還有待進一步研究，230U及其子核226Th半衰期均相對較長，因此子核反沖帶來的核素的脫靶及重新分布的影響就更為顯著。但是，230U作為體外的226Th發生器使用具有較多的優勢，其20 d左右的半衰期在減少發生器換料頻率的同時也為遠距離運輸提供了便利。226Th的子核中半衰期較短，最長的為222Ra，但也僅有30多秒。因此，226Th在應用過程中子核反沖導致的體內重新分布對靶向治療的影響也要小很多。

圖5 230U與226Th的衰變鏈Fig.5 Decay chain of 230U and 226Th

2)230U與226Th的制備

230U能夠通過加速器加速質子及氘核輻照231Pa直接獲取。質子能量達到15 MeV時，231Pa(p,2n)230U的反應截面達到最大，在30～35 mb[29]。與227Ac的直接制備相比，通過輻照231Pa的核反應直接制備230U面臨同樣的問題，都在于231Pa靶難于大量獲取，而且231Pa靶的活度較高，需要謹慎操作。

230U還可以通過230Pa的衰變間接獲得，230Pa的半衰期為17.4 d，7.8%的230Pa會以β-衰變方式生成230U。230Pa是利用加速器加速質子或者氘核轟擊232Th靶通過核反應232Th(p,3n)230Pa與232Th(d,4n)230Pa獲取的[28,46]。雖然只有很少的230Pa衰變生成230U，但是這種方法仍然有很多優勢。首先，制備230Pa用到的232Th靶容易大量獲取。其次，232Th(p,3n)230Pa核反應的反應截面較高(19～20 MeV, 300～400 mb)，彌補了230Pa發生β-衰變分支比較低的問題。此外，通過230Pa制備230U時，在232Th靶輻照結束后通常需要等待230U的增長，在這期間230U的其他同位素及放射性雜質核素的活度會降低，能夠提高最終分離出的230U的放射性核素純度。

3)230U與226Th的分離

Morgenstern等[29]對從231Pa中分離230U進行了研究，他們將231Pa靶溶解后，采用氨水調節溶液獲得了沉淀，將沉淀溶解后在HCl介質中通過硅膠柱與TEVA樹脂實現了230U與231Pa及裂變產物的分離，獲取的230U的回收率為95%，其放射性純度在99.9%以上。

1.5 211At

1)211At的性質

211At可以經過兩種方式衰變成207Pb(圖6)。一種是經過β-衰變生成211Po(58%)，211Po經過α衰變生成207Pb；另外一種是211At經過α衰變生成207Bi(42%)，207Bi再經過β衰變生成207Pb。211At在衰變過程中會產生長壽命的子核207Bi，其半衰期達到33 a，但207Bi的活度約為211At的1/60 000，這個活度下的207Bi不會對人體產生較大的危害。211At是鹵族核素，化學性質和碘相似，易于在甲狀腺富集，在使用過程中需要高效的靶向手段以防止其對甲狀腺的額外輻照。At具有一定的金屬性，能夠像金屬離子一樣與EDTA、DTPA、氨三乙酸(NTA)等配體結合，但是這些配合物在體內的穩定性均較差，難以有效靶向[48-52]。目前211At的靶向更多是通過碳-鹵鍵的形成來實現，不過C—At鍵相比于其他碳-鹵鍵的鍵能較弱，容易分解，使用過程中也會出現與靶向載體結合后的211At脫靶[48]。211At衰變至211Po時會產生77～92 keV的K殼層特征X射線，可以用于211At活度的測定及體外成像[53]。

圖6 211At的衰變鏈Fig.6 Decay chain of 211At

2)211At的制備

211At可以通過很多方法獲取，目前來說最廣泛采用的方法是用加速器加速α粒子轟擊209Bi靶通過發生209Bi(α,2n)211At反應來制備211At。209Bi(α,2n)211At的閾能為20 MeV, α粒子的能量為31 MeV時，核反應的截面達到最大。但是，在制備211At過程中還會伴隨著209Bi(α,3n)210At核反應的發生。210At的子體210Po是半衰期較長(138 d)的極毒α核素，進入體內后會對人體造成嚴重的危害[54]。生成210At的核反應閾能約為28.4 MeV，其反應產額隨著α粒子能量的升高逐漸增大。因此，在211At制備過程中為了平衡211At的產額與純度需要確定合適的α粒子能量。通常情況下選用28～29 MeV的α粒子對209Bi靶進行輻照，Duke大學的Zalutsky等[55]利用28 MeV的α粒子，在流強50～60 μA的條件下制備211At的平均產額在(28±3) MBq/(μA·h)，該團隊也在單次制備中獲得了最高的產額，經過28 MeV、55 μA的α粒子輻照4 h，獲得了6.67 GBq211At。除了210At的生成之外，使用Bi靶制備211At時還要考慮Bi靶的冷卻問題[56]。金屬Bi的熱導率值為7.97 W/(K·m)，導熱能力較低，其熔點也較低(272 ℃)，在較強的束流輻照下，為Bi靶提供充分的冷卻以防止靶熔化及211At(沸點為337 ℃)的揮發也是非常重要的。

其他獲取211At的方法包括利用高能質子束散射Th與U獲取211Rn，再通過211Rn衰變獲得211At；利用Li粒子束輻照209Bi靶通過核反應209Bi(6Li, 4n)211At與209Bi(7Li, 5n)211At獲取211At。這些方法的缺點是需要復雜的設備及分離過程，制備成本較高，效率較低，難以滿足應用需求[57]。

3)211At的分離

利用α粒子輻照209Bi靶制備211At時，輻照后的Bi靶通過濕法或干法分離可以獲得211At。濕法分離過程中是將Bi靶溶解在硝酸中，用二異丙基醚或二丁醚萃取溶解樣，再經過NaOH溶液反萃可以獲得活度較高的211At，產率在90%以上，但是分離耗費的時間較長，最終獲得的211At的活度僅為初始活度的70%左右[30]。使用固相萃取樹脂也能夠實現211At的分離，Roy等[58]利用負載有氨基硫脲的離子交換樹脂對Bi靶中的211At進行了分離。最近，Woen等[59]報道了一種使用Prefilter樹脂分離211At的研究，能夠在1.5 h內實現211At的分離，產率在55%～68%，對Bi的去污因子也較高。濕法分離過程中211At的價態及存在形式復雜，對于后續的標記及靶向會產生影響，還需要不斷探索[48]。

干法分離是將Bi靶在高溫下熔化，采用氣流載帶釋放出的211At，并用硅膠柱或鼓泡裝置對211At進行吸收。Lindegren等[60]采用干法分離技術，通過改進211At的吸收裝置，利用毛細管環在低溫下對211At捕收，采用氯仿淋洗211At，最終能夠實現70%的回收率。相比于濕法分離，干法分離耗時較短，是使用更廣泛的一種分離方法，但是干法分離的回收率不穩定。

1.6 149Tb

1)149Tb的性質

149Tb(T1/2=4.1 h)可以通過β+衰變最終生成149Sm(圖7)，也可以經過α衰變最終生成145Nd。149Tb發生α衰變的分支比為16.7%，其子體均不是α核素。因此，149Tb在用于靶向治療過程中整個衰變鏈產生的有效劑量并不多，使用過程需要提高放射性核素的活度以獲得足夠的劑量。另一方面，因其子體多數不是α核素，由于子核反沖造成的α核素子體在組織中的重新分布便可避免。149Tb還是唯一能夠同時產生α粒子與正電子的核素，這使得149Tb能夠同時實現腫瘤的PET成像診斷與α放射性核素治療。

圖7 149Tb的衰變鏈Fig.7 Decay chain of 149Tb

2)149Tb的制備與分離

與其他α核素相比，149Tb的制備比較困難，一方面是需要特定的加速器設施及束流；另一方面，149Tb制備中伴隨著Tb同位素及其他鑭系核素的產生，僅通過常規的放化分離手段難以對其進行純化，需要借助電磁分離設備達到分離純化的目的[61]。目前，其中一種制備方法是利用α粒子或質子輻照Gd靶通過核反應152Gd(α,7n)149Tb、152Gd(p,4n)149Tb制備149Tb。前者的核反應產額要比后者的高，但是利用α粒子轟擊Gd靶制備149Tb需要較高的能量，相應的α束流很難獲取。相比之下，利用50 MeV的質子引發(p,4n)反應是制備149Tb更可行的方法。利用Gd靶制備149Tb存在的一個問題是天然Gd中同位素分布差異較大，152Gd的豐度僅有0.2%，即使對其進行濃縮最高也僅能達到34%。Gd的其他同位素經過(α,xn)反應也能生成149Tb，但引發核反應所需的質子束流的能量要比152Gd要高。

通過加速器加速重離子利用核反應也可以獲取149Tb，在眾多的核反應中，利用12C重離子通過142Nd(12C,5n)149Dy(β+)149Tb的方法制備149Tb是比較合適的。俄羅斯杜布納Flerov實驗室利用108 MeV的12C6+離子輻照Nd2O3靶獲得了2.7 MBq的149Tb[32]。

利用質子散射Ta靶是另外一種制備149Tb的方法。歐洲核子研究中心(CERN)的研究人員利用1.0 GeV的質子散射Ta靶[32]，利用電磁分離技術與離子交換樹脂經過分離純化獲得了純度較高的149Tb。

2 總結與展望

α核素靶向治療作為一種很有潛力的癌癥治療手段，對于治療轉移性腫瘤及發生化學耐藥性的腫瘤而言有很好的應用前景，臨床實驗也已經證實了α核素在腫瘤治療中相比于β核素及俄歇電子核素的一些獨特優勢。目前除了已經上市的Xofigo?之外，還有一些α放射性核素靶向藥物正處于臨床或者預臨床階段。但是α核素靶向治療的發展也面臨諸多挑戰，其中足量α核素的獲取就是制約其臨床應用的亟待解決的瓶頸問題，同時快速、高效、經濟的核素分離純化是規模化臨床應用的必備技術。

在α核素的制備上，一些α核素(225Ac、213Bi、212Pb、212Bi、227Th與223Ra)可以從壽命較長的遺留裂變核素及天然放射性核素中分離獲取，采用加速器與反應堆輻照也能生產α核素(225Ac、211At、223Ra、149Tb)。但總體上來說，α核素的制備與分離仍存在一些問題，包括：(1) 現有的229Th源存量極為有限，且從233U獲取存在核監管和衰變生成周期長等難以解決的不利因素，從中分離225Ac可以用于實驗研究，但還不能滿足臨床應用的需求；(2) 天然衰變系中α核素的含量雖然較大，但是其富集程度極低，對分離純化時間和效率要求很高，目前的分離純化方法并不能大規模有效提取出足量的α核素；(3) 通過加速器輻照技術有望部分緩解α核素獲取難的問題，但是目前的研究結果顯示加速器輻照技術生產α核素的大規模應用還受到靶制備、束流設施、雜質核素控制及分離純化等諸多因素的制約，醫用放射性核素純度的質量控制和制備分離純化成本是其是否能夠滿足臨床應用的最主要限制因素；(4) 離子交換樹脂與固相萃取樹脂是目前快速分離純化α核素的最有效手段之一，但是在分離過程因輻解導致樹脂分離效果降低及輻解產物對放射性核素純度的影響也是急需關注的問題。

國內關于α放射性核素靶向治療的研究還非常少。在靶向治療用α核素的獲取上，劉寧及秦芝課題組[62-63]分別利用回旋加速器及強流超導直線加速器制備分離了α核素211At并開展了211At標記物的研究。牛芳等[64-65]報道了228Th-212Pb發生器的制備并從中分離了212Pb。此外，中國原子能科學研究院回旋加速器研究設計團隊開展了利用100 MeV質子加速器產生的質子束轟擊ThO2靶制備分離225Ac的研究[66]，制備了2.29 MBq的225Ac。針對當前α核素的獲取與分離存在的問題，無論是采用加速器生產還是采用反應堆輻照抑或是從天然衰變系中提取，單一的制備方式是無法滿足α核素的應用需求的。繼續深入研究各種制備方法的優缺點、改善制備及分離純化工藝仍會是未來關于α核素獲取的研究重點。