淺析膠囊用明膠持續性工藝確認

文/陳世鵬 陳世會 董炎超

為考察公司膠囊用明膠的生產工藝可控性，是否能夠可持續地生產出符合預定用途和注冊要求的膠囊用明膠——本文將按照當批持續工藝確認的方法進行實驗，即生產結束后，對當批的工藝過程與參數、質量控制項目及生產保障條件等與經過驗證的工藝規程、崗位操作規程及質量控制標準進行對比評價。結果發現：生產過程中浸酸工序的鹽酸濃度、浸灰工序的氫氧化鈣濃度、混配工序的混配時間設定等多項參數與運行參數一致，各步驟實際參數等符合工藝要求。中間產品關鍵質量屬性和成品關鍵質量屬性等各項考察指標均符合標準要求。由此，我們可以得出這樣一個結論：按照公司現有的生產工藝參數，能夠持續地生產出符合預定用途和注冊要求的膠囊用明膠。更好地幫助制藥企業應對挑戰。

《中華人民共和國藥典（2020 年版四部）》中膠囊用明膠一節對膠囊用明膠的定義為：以動物的皮、骨、腱與韌帶中膠原蛋白不完全酸水解、堿水解或酶降解后純化得到的制品，或為上述三種不同明膠制品的混合物。牛骨膠囊用明膠即原料為牛骨的膠囊用明膠——牛骨中膠原蛋白不完全酸水解、堿水解或酶降解后純化得到的制品，或為上述3 種不同明膠制品的混合物。

《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》對工藝驗證的要求為：應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續地生產出符合預定用途和注冊要求的產品。

根據《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》確認與驗證附錄的要求：在產品生命周期中，應當進行持續工藝確認，對商業化生產的產品質量進行監控和趨勢分析，以確保工藝和產品質量始終處于受控狀態。在產品的生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應對持續工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調整。持續工藝確認應當按照批準的文件進行，并根據獲得的結果形成相應的報告。必要時，應當使用統計工具進行數據分析，以確認工藝處于受控狀態。持續工藝確認的結果可以用來支持產品質量回顧分析，確認工藝驗證處于受控狀態。當趨勢出現漸進性變化時，應當進行評估并采取相應的措施。

為此，我們特做以下實驗，對公司膠囊用明膠進行了持續工藝確認。

1 實驗材料

1.1 設施與設備

本次實驗所使用到的設施與設備包括：浸酸桶、浸灰池、離子交換樹脂柱；UHT 自動控制系統、自動混合控制系統。

1.2 物料

本次實驗所使用到的物料為膠囊用明膠（堿法牛骨明膠）。

2 實驗方法

選擇連續生產的9 批膠囊用明膠（以下簡稱實驗品）進行實驗。每批物料生產結束后，對當批物料的工藝過程與參數、質量控制項目及生產保障條件等與經過驗證的工藝規程、崗位操作規程及質量控制標準進行對比評價。

2.1 實驗步驟

實驗過程共分為4 個步驟。第一步，首先對實驗品用明膠的生產工藝過程與參數、質量控制項目進行對比評價。第二步，對實驗品（中間產品）進行鑒定、性狀、理化檢查和微生物檢查等關鍵質量屬性進行檢驗，并與質量控制標準進行對比評價。第三步，對實驗品用明膠混配過程，生產工藝過程與參數、質量控制項目進行對比評價。第四步，對實驗品（成品）進行鑒定、性狀、理化檢查和微生物檢查等關鍵質量屬性進行檢驗，并與質量控制標準進行對比評價。

2.2 關鍵工藝參數確認

2.2.1 關鍵工藝參數設定

按照浸酸工序SOP 要求：鹽酸濃度不低于4.5%（pH ＜1.5），浸酸時間為124 ～144 h，浸酸溫度為15 ～18 ℃。按照浸灰工序SOP 要求：氫氧化鈣濃度為1 ～3 Be°，浸灰溫度為18 ～20 ℃，浸灰時間不少于45 天。按照離子交換工序SOP 要求：電導率≤200 μs/cm。按照滅菌工序SOP 要求：滅菌溫度≥141.0 ℃，滅菌流量≤1.05 m3/h。按照混配工序SOP 要求：混配時間為40 min。

2.2.2 工藝參數確認結果

浸酸工序參數確認結果、浸灰工序參數確認結果、離子交換工序參數確認結果、滅菌工序參數確認結果、混配工序參數確認結果見表1。

表1 工序參數確認結果

2.2.3 工藝參數趨勢分析

2.2.3.1 鹽酸濃度趨勢分析

鹽酸濃度趨勢，如圖1 所示。從圖1 可知：通過對實驗品生產過程中鹽酸濃度這一關鍵工藝參數進行確認，其結果均符合標準要求，且鹽酸濃度呈隨機分布。

圖1 鹽酸濃度趨勢

2.2.3.2 浸酸時間趨勢分析

浸酸時間趨勢，如圖2 所示。從圖2 可知：通過對實驗品生產過程中浸酸時間這一關鍵工藝參數進行確認，其結果均符合標準要求，且浸酸時間呈隨機分布。

圖2 浸酸時間趨勢

2.2.3.3 浸酸溫度趨勢

從圖3 可知：通過對實驗品生產過程中浸酸溫度這一關鍵工藝參數進行確認，其結果均符合標準要求，且浸酸溫度呈隨機分布。

圖3 浸酸溫度趨勢

2.2.3.4 氫氧化鈣濃度趨勢

實驗中氫氧化鈣濃度均為2 Be°，符合1 ～3 Be°的標準要求。

2.2.3.5 浸灰時間趨勢

浸灰時間趨勢，如圖4 所示。從圖4 可知：通過對實驗品生產過程中浸灰時間這一關鍵工藝參數進行確認，其結果均符合標準要求，且浸灰時間呈隨機分布。

圖4 浸酸溫度趨勢

2.2.3.6 浸灰溫度趨勢

實驗中浸灰溫度均為19 ℃，符合18 ～20 ℃的標準要求。

2.2.3.7 電導率趨勢分析

電導率趨勢，如圖5 所示。從圖5 可知：通過對實驗品生產過程中電導率這一關鍵工藝參數進行確認，其結果均符合標準要求，且電導率呈隨機分布。

圖5 電導率趨勢

2.2.3.8 滅菌流量趨勢分析

滅菌流量趨勢，如圖6 所示。從圖6 可知：通過對實驗品生產過程中滅菌流量這一關鍵工藝參數進行確認，其結果均符合標準要求，且滅菌流量呈隨機分布。

圖6 滅絕流量趨勢

2.2.3.9 滅菌溫度趨勢分析

滅菌溫度趨勢，如圖7 所示。從圖7 可知：通過對實驗品生產過程中滅菌溫度這一關鍵工藝參數進行確認，其結果均符合標準要求，且滅菌溫度呈隨機分布。

圖7 滅菌溫度趨勢

2.2.3.10 混配時間趨勢分析

混配時間趨勢均為40 min，符合標準要求。

2.3 關鍵質量屬性確認

2.3.1 取樣

取樣點：按照中間產品取樣SOP 和成品取樣SOP 規定進行取樣。取樣量：每個樣品取樣3.0 kg。取樣人：化驗室微生物檢驗員。取樣工具：無菌取樣勺和無菌取樣袋。

2.3.2 合格標準

中間產品合格標準可見表2中的標準要求一欄，成品合格標準可見表3中的標準要求一欄。

2.3.3 產品檢驗

中間產品和成品由化驗室檢驗員，分別按照《中間產品檢驗》和《成品檢驗方法》進行檢驗。

2.3.4 確認結果

中間產品確認結果可見表2。成品確認結果可見表3。

2.4 實驗結果

關鍵工藝參數確認結果分析：均符合標準要求，詳見表1。

2.4.2 中間產品結果分析

中間產品性狀、理化指標和微生物指標均符合標準要求。詳見表2。

表2 中間產品確認結果

2.4.3 成品結果分析

成品性狀、理化指標和微生物指標均符合標準要求。詳見表3。

表3 成品確認結果

2.4.4 結果

生產過程中浸酸工序的鹽酸濃度、浸酸時間、浸酸溫度；浸灰工序的氫氧化鈣濃度、浸灰溫度、浸灰時間；離子交換工序的電導率；滅菌工序的滅菌溫度、滅菌流量；混配工序的混配時間設定參數與運行參數一致，各步驟實際參數等符合工藝要求。中間產品關鍵質量屬性和成品關鍵質量屬性等各項考察指標均符合標準要求。

3 結論與探討

本次持續性工藝確認在膠囊用明膠工藝驗證中的應用研究，驗證了浸酸工序SOP、浸灰工序SOP、離子交換工序SOP、高溫滅菌工序SOP 和混配工序SOP 的適用性。驗證了浸酸工序的鹽酸濃度、浸酸時間、浸酸溫度；浸灰工序的氫氧化鈣濃度、浸灰溫度、浸灰時間；離子交換工序的電導率；滅菌工序的滅菌溫度、滅菌流量；混配工序的混配時間等關鍵工藝參數。考察了中間產品關鍵質量屬性和成品關鍵質量屬性，各項考察指標均符合標準要求。證明了公司膠囊用明膠生產工藝各項參數設置合理，各項檢查數據重現性好。本實驗可為膠囊用明膠的日常生產提供數據支持。 ●