針刺對圍絕經期失眠患者睡眠質量及性激素水平調節作用Meta分析

劉俊 張濤 胡俊霞 郭靜

摘要 目的：評價針刺對圍絕經期失眠患者睡眠質量及血清性激素的干預作用。方法：通過計算機檢索PubMed、Web of Science、國家知識基礎設施數據庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（CSPD）和中文科技期刊數據庫（CCD），檢索關于針刺治療圍絕經期失眠的隨機對照試驗（RCT），由2名研究員獨立進行文獻篩選、資料提取及偏倚風險評價，最后應用RevMan5.4軟件進行Meta分析。結果：最終納入文獻14篇，涉及1 428例圍絕經期失眠患者。Meta分析結果顯示：采用隨機效應模型，針刺組與對照組治療后匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）評分差異有統計學意義（MD=-2.57，95%CI為-4.29～-0.86，P=0.003，促卵泡激素（FSH）、雌二醇差異無統計學意義（MD=-5.41，95%CI為-12.00～1.17，P=0.11;MD=6.95，95%CI為-1.62～15.51，P=0.11）。亞組分析結果顯示：針刺組與中藥組、西藥組對照，治療后PSQI評分無顯著差異，針刺組與假針組、健康宣教對照組，治療后PSQI評分差異有統計學意義。結論：針刺可以改善圍絕經期失眠患者睡眠質量，其效果與中藥、西藥相似，明顯優于健康宣教、假針，但對血清性激素水平影響不顯著。因受文獻數量及質量的限制，未來仍需增加高質量的RCT，擴大樣本量予以驗證，其機制仍有待深入探討。

關鍵詞 針刺;圍絕經期;失眠;睡眠質量;匹茲堡睡眠質量指數;性激素;Meta分析;系統評價

Regulatory Effects of Acupuncture Therapy on Sleep Quality and Sex Hormone Levels in Patients with Perimenopausal Insomnia：A Meta-analysis

LIU Jun1，ZHANG Tao2，HU Junxia2，GUO Jing2

（1 Graduate School，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China;2 Acupuncture and Moxibustion Department/Beijing Key Laboratory of Nerve Regulation of Acupuncture and Moxibustion，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100010，China）

Abstract Objective：To evaluate the regulatory effects of acupuncture on sleep quality and serum sex hormone levels in patients with perimenopausal insomnia（PMI）.Methods：PubMed，Web of Science，CNKI，CSPD，and CCD were searched for randomized controlled trials（RCTs） of acupuncture in the treatment of PMI.Two investigators independently performed literature screening，data extraction，and risk of bias assessment.Finally，RevMan 5.4 was used for Meta-analysis.Results：Fourteen research articles involving 1 428 patients with PMI were eligible for the study.As revealed by the results of the Meta-analysis，the random effects model was adopted.The Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI） score was statistically different between the acupuncture group and the control group（MD=-2.57，95%CI -4.29 to -0.86，P=0.003），but there was no significant difference in follicle-stimulating hormone（FSH） and estradiol（E2）（MD=-5.41，95%CI -12.00 to 1.17，P=0.11; MD=6.95，95%CI -1.62 to 15.51，P=0.11）.The results of the subgroup analysis showed that there was no significant difference in PSQI score between the acupuncture group and the Chinese medicine group and the western medicine group after treatment.There were statistically significant differences in PSQI score between the acupuncture group and the sham acupuncture group and the health education control group after treatment.Conclusion：Acupuncture can improve the sleep quality of patients with perimenopausal insomnia，with a similar effect to Chinese medicine and western medicine，and it is superior to health education and sham acupuncture，but the effect on serum sex hormone levels was not significant.Due to the limitation of the number and quality of research articles，the above conclusion needs to be verified by high-quality RCTs with a large sample size in the future.The mechanism remains to be further explored.

Keywords Acupuncture; Perimenopause; Insomnia; Sleep quality; Pittsburgh Sleep Quality Index; Sex hormone; Meta-analysis; Systematic review

中圖分類號：R246;R256.23文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.10.008

圍絕經期失眠癥（Perimenopausal Insomnia，PMI）是指女性絕經前后發生的睡眠障礙，主要表現為睡眠時間不足、入睡困難、眠淺夢多、醒后難以入睡，可伴焦慮不安、頭暈、心煩，導致身心疲憊、情緒易波動等[1]。圍絕經期是女性必經的特殊生理時期，在此期間女性卵巢功能衰退，生成和分泌的雌二醇和孕酮減少，下丘腦、垂體功能亢進，促卵泡激素（Follicle Stimulating Hormone，FSH）生成增加，使下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調，進而引起一系列癥狀[2]，其中失眠是最困擾圍絕經期女性的癥狀之一。流行病學調查表明，約57.58%的圍絕經期女性被PMI所困擾[3]，而且圍絕經期后期失眠的概率約為早期的1.3倍[4]。長期失眠會增加心血管疾病、認知功能障礙、高血壓、2型糖尿病、肥胖以及精神類疾病發病率[5]。目前針對PMI的干預方式主要包括心理治療、藥物治療、激素治療、物理治療和中醫治療[6]。

針刺廣泛應用于PMI的治療，隨機對照試驗研究結果提示針刺可能有效，但樣本量普遍偏小，而且其作用機制仍不明確。部分研究認為針刺可以降低血清FSH，升高雌二醇水平，也有研究得出相反結果。因此，通過系統評價來明確針刺對PMI患者的睡眠質量及血清性激素水平的影響，以期為針刺療效及作用機制提供更為客觀的依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 針刺治療PMI的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）。

1.1.2 研究對象 符合“失眠”診斷標準，同時伴有圍絕經期綜合征表現，40～60歲中年女性。

1.1.3 干預措施 觀察組采用針刺（包括單純針刺或多種針刺方法聯合，如毫針、電針、火針、頭針、腹針、體針、腕踝針、撳針等），對照組采用假針/中藥/西藥/健康宣教。

1.1.4 結局指標 匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）和（或）血清性激素（FSH，雌二醇）。

1.2 排除標準 1）重復文獻;2）畢業論文、會議摘要等非期刊文獻;3）無法獲得全文。

1.3 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Web of Science、國家知識基礎設施數據庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術期刊數據庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數據庫（Chinese Citation Database，CCD）。文獻檢索語種限制為中、英文，檢索時限均為建庫至2020年12月31日。中文檢索策略：#1以“針灸”or“針刺”or“針”為主題詞;#2以“圍絕經期”or“更年期”為主題詞;#3以“失眠”or“睡眠障礙”為主題詞;#4以“隨機對照”;#5“#1AND#2AND#3AND#4”即為檢索結果。英文檢索策略：#1“Acupuncture OR acupuncture and moxibustion OR acumox OR acupuncture-moxibustion”;#2“Menopause OR Menopausal OR perimenopausal”;#3“Insomnia OR Sleeplessness OR Sleep Initiation Dysfunction”;#4“#1AND#2AND#3”即為檢索結果。

1.4 數據收集與分析 文獻篩選和資料提取由2名研究員按照前期設計好的納排標準進行獨立篩選，并記錄排除原因。隨后2人相互核對文獻納入結果，對有爭議的文獻交全部研究員討論，或由主研究員決斷。建立資料提取表，2名評價員獨立提取，如意見不一致，則雙方討論解決。具體提取內容包括：文獻的題目、作者、發表年份、樣本量、干預方案、干預時間、評價指標等。

1.5 文獻質量評價 研究使用Cochrane網站推薦的偏倚風險評價工具Rob2對納入文獻進行偏倚風險評價。風險評估包括：1）隨機化過程;2）偏離既定干預;3）缺失結局數據;4）結局測量;5）結果選擇性報告5個方面。由2名研究員獨立完成，如有爭議則協商一致。

1.6 統計分析 應用RevMan 5.4軟件對文獻數據進行統計分析，通過計算I2值來評估納入研究的統計學異質性大小，當I2≤50%，顯示研究間無異質性或異質性較小，釆用固定效應模型來進行Meta分析;若I2>50%，說明研究間異質性較大，則應先分析異質性來源，再采用隨機效應模型進行Meta分析，并進行亞組分析。應用漏斗圖對文獻潛在發表偏倚進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索得到文獻470篇，其中CNKI檢索出文獻166篇，CSPD 128篇CCD 145篇，Pubmed14篇，Web of Science17篇。剔除重復文獻后得到相關文獻247篇。閱讀題名和摘要排除明顯不符合標準文獻135篇，閱讀全文根據納排標準最終納入文獻14篇[7-20]。見圖1。

2.2 納入研究特征 納入14篇RCT，均在國內完成，其中中文文獻11篇[7-17]，英文文獻3篇[18-20];參與評價的PMI病例總計1 428例，其中1 104例納入Meta分析;有課題支撐及資金來源的文獻8篇[7-8，11，13-14，17-18，20];文獻發表時間為2013年11月至2020年5月;樣本量從58例至240例不等。

14篇文獻均設置1組干預組和1組對照組，干預時間從3周到3個月經周期;僅有2篇設置隨訪[15，20];4篇文獻提及不良反應，1篇文獻報告1例出血，2例疼痛[18];1篇文獻報告假針對照組中4例失眠加重[20]，無受試者因不良反應退出試驗;2篇文獻報告無不良反應[7，10]，其余未提及不良反應;4篇文獻對脫落原因進行說明[7-8，18，20]。見表1。

2.3 質量評價 納入的14篇文獻中，只有2篇文獻進行試驗方案注冊[18，20];隨機與分配隱藏：有4篇文獻應用計算機隨機數列[10，13，18，20]，有6篇文獻應用隨機數表[7-9，11，15，19]，1篇文獻應用抽簽法進行隨機分配[12]，3篇文獻未詳細說明隨機方法[14，16-17]，3篇文獻應用不透明信封進行分配隱藏其余文獻未提及分配隱藏方法[13，18，20]。全部14篇文獻干預前針刺組與對照組受試者基線信息平衡。盲法：2篇文獻提及盲法，只有針灸師及助理了解受試者組別[18，20]。見圖2～3。

2.4 Meta分析

2.4.1 PSQI 納入14篇文獻中，有11篇可獲得PSQI評分有效數據[7-15，18-19]，未納入Meta分析的3篇文獻中，1篇文獻以PSQI各因子評分表示[16]，未列出總分;1篇文獻以治療后PSQI評分變化表示[20]，未列出治療后評分;1篇文獻僅有血清性激素水平，無PSQI評分[17];納入Meta分析的11篇文獻由于不同研究之間異質性較大（P<0.10，I2=97%），采用隨機效應模型。結果顯示，針刺組與對照組治療后PSQI評分差異有統計學意義（MD=-2.57，95%CI為-4.29～-0.86，P=0.003），針刺可以改善PMI患者睡眠質量。見圖4。

亞組分析以對照組干預措施的不同來區分，11項研究分為4個亞組：針刺分別與西藥、中藥、健康宣教以及假針對照。其中有3篇文獻采用中藥對照組，5篇文獻采用西藥對照組，2篇文獻采用健康宣教對照組，1篇文獻采用假針對照組。亞組分析結果顯示，針刺與中藥以及西藥比較，治療后PSQI評分差異均無統計學意義（MD=-1.22，95%CI為-4.42～1.97，P=0.45;MD=-1.60，95%CI為-3.85～0.66，P=0.17）。針刺與假針、健康宣教對照，治療后PSQI評分差異有統計學意義（MD=-0.14，95%CI為7.57～-4.71，P<0.000 01;MD=-5.34，95%CI為-8.39～-2.30，P=0.000 6）。針刺可以改善PMI患者睡眠質量，其效果與中藥、西藥相似，明顯優于健康宣教、假針。見圖5。

本研究通過漏斗圖識別納入的文獻是否存在潛在的發表偏倚。圖6左右兩邊點的分布不完全對稱，顯示所納入的文獻可能存在一定的發表偏倚。由于PSQI評分的異質性較大（I2=97%），需進行敏感性分析，因此采取了逐篇排除文獻的方法，在分別剔除14篇文獻后其異質性并無明顯變化，考慮異質性的來源可能是針刺選穴、手法及對照組干預措施的不同。

2.4.2 血清性激素 納入14篇文獻中，有5篇文獻可獲得FSH、雌二醇數據[7，11，14-15，17]，研究之間異質性較大（P<0.10，I2=91%;P<0.10，I2=93%），采用隨機效應模型。結果顯示，針刺組與對照組治療后FSH、雌二醇評分差異無統計學意義（MD=-5.41，95%CI為-12.00～1.17，P=0.11;MD=6.95，95%CI為-1.62～15.51，P=0.11），針刺可能對圍絕經期失眠患者血清性激素水平無明顯影響。見圖7～8。

3 討論

3.1 研究結果分析 本研究采用Meta分析方法，對納入的14項針刺對比西藥/中藥/健康宣教/假針RCT進行系統研究。結果顯示，針刺組治療后的PSQI得分明顯低于對照組，差異有統計學意義，根據不同對照組進行分析顯示，針刺與中藥，西藥對照，治療后PSQI評分差異無統計學意義，針刺與假針，健康宣教對照，治療后PSQI評分差異有統計學意義。血清性激素方面，針刺組與對照組治療對FSH、雌二醇的影響差異均無統計學意義。因此，以PSQI作為評價指標，針刺能改善PMI患者睡眠質量，其效果與中藥、西藥相似，且明顯優于健康宣教、假針;但針刺對血清性激素水平影響不顯著。

圍絕經期是女性必經的生理階段，《素問·上古天真論》曰：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”圍絕經期女性臟腑功能失衡，由盛轉衰，腎氣漸衰，精血日漸不足，陰陽失調，陽不入陰而產生失眠;肝氣漸衰，情志失調，或郁郁寡歡，或急躁易怒，均易失眠;又因“蓋寐本乎陰，神其主也。神安則寐，神不安則不寐”，心主神明，心神不寧亦致寐不安。

針刺廣泛應用于PMI治療，多從調節臟腑陰陽失衡、調神角度著手，損有余而補不足，從而達到陰陽平衡的狀態，針刺方法多取毫針、電針、火針、撳針等。《中國失眠癥診斷和治療指南（2017）》將失眠分為心膽氣虛證、肝火擾心證、痰熱擾心證、胃氣失和證、瘀血內阻證、心脾兩虛證和心腎不交證7種證型，每種證型均推薦不同針刺處方[21]。諸多臨床試驗顯示針刺治療PMI可獲得較好效果，如調任通督針刺法[22]、寧神調心針刺法[23]、固本調氣法[24]等。

有Meta分析比較了針灸與西藥治療PMI的總有效率及PSQI評分，結果顯示針灸組總有效率及降低PSQI方面均明顯優于西藥組[25]，與本研究結果略有出入，可能與對照組干預方式不統一，對照組樣本總量偏小相關。

本研究結果顯示針刺對PMI患者血清性激素水平無顯著影響，分析其原因，絕經是正常的生理變化，圍絕經期因卵巢功能衰竭，性激素水平出現波動，最終雌激素水平下降，其生理過程是不可逆轉的，短期內雌激素水平的升高并不能代表卵巢功能的恢復。激素水平的變化與睡眠質量相關性尚不明確，尚需進一步研究。

3.2 研究的局限性 本次評價納入的14篇文獻存在以下局限性：1）研究質量方面：只有2篇文獻進行試驗方案注冊，因此不清楚其余文獻是否存在結果選擇性報告;3篇文獻未詳細說明隨機方法;僅有2篇提及盲法;僅3篇文獻提及分配隱藏的應用;以上情況皆可引起選擇偏倚。2）發表偏倚方面：納入的14篇文獻其結果均為陽性結果，且雖有3篇英文文獻，但其研究地點均為國內，漏斗圖左右不對稱，故本研究存在一定發表偏倚。3）各研究中針刺治療的選穴、手法差異極大，治療頻率、次數、療程均不統一，樣本數據普遍較少，對照組干預方法差異較大，部分針刺細節報道不清楚等，均在一定程度上造成研究結果存在偏倚，影響了本研究納入的文獻同質性。

4 結論

應用針刺療法可改善PMI患者睡眠質量，但因高質量的RCT不足，且由于同時存在發表和選擇偏倚，其有效性仍待進一步驗證，因此需要更多的多中心、大樣本、高質量臨床試驗數據支持，同時其效應機制有待進一步深入闡明。

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（2021-05-09收稿 本文編輯：楊燕）