硝苯地平致內鏡下結腸息肉術后多發出血3例

黃春華，張巍巍，趙新聞（1.濰坊醫學院，山東 濰坊 261000；2.中山大學孫逸仙紀念醫院呼吸與危重癥醫學科，山東 青島 266000；.青島大學附屬青島市市立醫院西院心內科，山東 青島 266000）

結腸息肉是消化科的常見疾病，一般采用內鏡下黏膜切除治療[1]。息肉術后存在遲發性出血風險，其危險因素包括患者自身因素、息肉相關因素、外界因素等；與手術者的技術水平也有一定關系，手術時間超過75 min以及術中出現顯著的出血則會增加術后遲發性出血發生率；極少數病例術后出血是因為服用了硝苯地平。本文總結了3例結腸多發息肉內鏡下切除術后遲發出血的病例特點，并對其發生遲發性出血的可能機制進行分析。

1 病例簡介

患者1，女，66歲，2020年9月因“發現結腸息肉6個月”就診于青島大學附屬青島市市立醫院。既往高血壓病史10余年，規律服用硝苯地平緩釋片（青島黃海制藥）20 mg qd，血壓波動在110～140/60～85 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。入院時查體無陽性體征。血常規、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標志物無異常。術前6 h常規服用硝苯地平緩釋片。結腸鏡檢查見升結腸、橫結腸兩個無蒂息肉，大小分別為0.4 cm×0.3 cm、0.6 cm×0.7 cm，行內鏡下息肉活檢鉗摘除術，術中少量滲血，并予凝血酶5000 iu噴灑止血，創面予4枚鈦夾縫合，無活動性出血。術后病理：管狀腺瘤。術后囑患者臥床休息，予禁食、止血、補液及降壓治療，血壓維持在120～140/75～85 mmHg。術后第4日，患者出現鮮紅色血便1次，約150 mL。急查凝血功能：凝血酶原時間（PT）12.60 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）30.40 s，凝血酶時間（TT）15.80 s，凝血功能未見異常。急診結腸鏡示升結腸、橫結腸息肉切除創面鈦夾固定，創面均有彌漫的活動性出血（見圖1A）。再次給予2枚鈦夾縫合，術后囑患者禁食1 d，降壓藥由硝苯地平緩釋片更換為纈沙坦膠囊（諾華制藥）80 mg qd，血壓控制良好，未再便血。術后1個月門診隨訪，患者未再便血。

患者2，女，62歲，2020年12月因“腹部不適1周” 就診于青島大學附屬青島市市立醫院。既往高血壓病史20余年，規律服用硝苯地平緩釋片（青島黃海制藥）20 mg qd，血壓維持在120～150/70～85 mmHg。入院時查體無陽性體征。血常規、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標志物無異常。術前6 h常規服用硝苯地平緩釋片。結腸鏡檢查示升結腸、結腸肝曲分別有0.6 cm×0.8 cm、0.6 cm×0.5 cm無蒂息肉，行息肉黏膜切除術。術中創面少量滲血，未見裸露血管，予凝血酶5000 iu噴灑止血，鈦夾縫合。術后病理：管狀腺瘤。術后患者臥床休息，予禁食、補液、營養支持及降壓治療，血壓維持在120～140/70～80 mmHg。術后第3日，排暗紅色血便，量約30 mL，術后第4日排血便，量約120 mL。急查凝血功能：PT 13.80 s，APTT 27.10 s，TT 18.80 s，凝血功能未見異常。急診結腸鏡檢查示升結腸息肉創面鈦夾并覆黑色血痂，結腸肝曲息肉術后潰瘍處有血凝塊附著，殘基一端見紅色血栓頭（見圖1B），予黏膜下注射1∶10 000腎上腺素鹽水、熱活檢鉗電凝，鈦夾縫合術。術后停用硝苯地平緩釋片，給予纈沙坦膠囊（諾華制藥）80 mg qd，降壓效果良好，禁食、止血、補液等對癥治療后，好轉出院。術后1個月電話隨訪，患者未再便血。

患者3，男，50歲，2021年1月因“腹痛、腹脹半月” 就診于青島大學附屬青島市市立醫院。發現高血壓病1年，規律服用硝苯地平控釋片（德國拜爾）30 mg qd，平素血壓維持在120～140/60～80 mmHg。入院查體上腹部輕壓痛，血常規、肝腎功能、凝血功能、腫瘤標志物無異常。術前6 h常規服用硝苯地平控釋片降壓。結腸鏡檢查示直腸及乙狀結腸分別見大小約1.2 cm×1.2 cm亞蒂息肉、1.2 cm×1.3 cm亞蒂息肉，行息肉黏膜切除術，術中創面少量滲血，無裸露血管，予鈦夾夾閉創面，術后病理：管狀腺瘤。術后患者臥床休息，予禁食、補液、營養支持及降壓治療，血壓波動在120～130/60～70 mmHg。術后第5日出現便血，急查凝血功能：PT 14.10 s，APTT 33.20 s，TT 19.00 s，凝血功能未見異常。急診結腸鏡示乙狀結腸及直腸息肉創面多點、彌漫性滲血，血痂附著（見圖1C），分別噴灑止血藥物凝血酶5000 iu止血，鈦夾縫合，無活動性出血后退鏡。患者停用硝苯地平控釋片，給予纈沙坦膠囊80 mg qd控制血壓，未再便血，3 d后患者病情平穩，準予出院。術后1個月門診隨訪，患者未再便血。

圖1 3例結腸息肉患者術后出血急診電子結腸鏡檢查

2 討論

消化道出血是內鏡下結腸息肉切除后的常見并發癥，研究顯示出血危險因素包括年齡、性別、抗凝藥與抗血小板藥服用史及息肉數目、大小、形態、位置、病理類型等[2-3]。本文報道的3例內鏡下結腸黏膜切除術后多發出血病例，手術者均具有10年以上內鏡下治療經驗，且息肉切除操作順利，息肉小于1.5 cm、非寬基底、無惡性腫瘤傾向、術后創面整齊且無血管裸露，患者均否認抗凝、抗血小板及非甾體抗炎藥（NSAIDs）等藥物服用史，否認出血性疾病及家族史。有高血壓病史多年，規律服用硝苯地平，血壓控制平穩，遲發性出血后行急診內鏡檢查發現此3例患者均有多處息肉術后，創面多點、彌漫性出血，非單一部位出血，臨床推測硝苯地平導致內鏡下結腸黏膜切除術后創面多發出血可能。此3例患者非手術期長期使用硝苯地平緩釋片血壓控制理想，無出血不良反應出現，手術后遲發性出血，考慮為藥品的不良事件。分析原因如下：① 硝苯地平用藥與內鏡下結腸息肉術后多發出血有合理的時間關系；② 楊敬澤等[4]報道的個案與本文3例個案相似，硝苯地平藥理作用之一是可以舒張血管平滑肌致血管擴張，但此類不良事件未在硝苯地平藥物說明書中提及，故結腸息肉術后多發出血是否符合硝苯地平不良反應類型的情況尚不明確；③ 為預防再次出血，均讓患者第二次結腸鏡術后停用可疑藥物硝苯地平，更換不同類型的降壓藥，患者未再便血；④ 3位患者住院期間未服用其他特殊藥物，無其他特殊治療，此事件無法用合并用藥的作用、患者病情的進展、其他治療的影響來合理解釋。

硝苯地平是鈣通道阻滯劑，廣泛用于心絞痛、高血壓病的治療，其常見不良反應有面部潮紅、竇性心動過速、踝部水腫、頭痛等。國產硝苯地平緩釋劑為親水凝膠型骨架型緩釋劑，硝苯地平控釋片為雙層滲透泵型控釋劑，相比普通劑型的硝苯地平片，緩釋及控釋藥物制劑具有腸道刺激輕、療效長、更安全等特點[5-6]。Kuipers等[7]發現使用鈣通道阻滯劑與消化道出血的風險增加有關，Jalil等[8]根據美國社區病例對照研究發現，鈣通道阻滯劑是下消化道出血的重要危險因素。鈣通道阻滯劑可抑制血小板活化因子與胞質鈣離子反應，刺激內源性血小板聚集抑制劑（一氧化氮）的合成。此外，鈣通道阻滯劑還能抑制血小板的功能，其作用機制可能為：① 抑制纖維蛋白原和血小板表面特異性受體結合；② 抑制血小板磷酸二酯酶活性，使環磷酸腺苷等含量增加，抑制血小板的形態改變、聚集及釋放；③ 促進血管內皮合成前列腺素I2和一氧化氮，并抑制血漿血栓素B2合成。血管擴張、血小板聚集被抑制和血小板功能下降均會增加出血的風險。徐向艷等[9]報道過1例患者因心絞痛長期服用硝苯地平出現急性胃黏膜病變，最終出現上消化道出血。楊敬澤等[4]報道了1例硝苯地平控制血壓的同時誘發內鏡黏膜下剝離術后出血。本案例內鏡下結腸息肉術后多發出血一方面主要考慮硝苯地平可舒張血管平滑肌致血管擴張以及抑制血小板聚集和釋放，不僅增加出血風險，而且在發生出血時也會抑制血管的收縮，不利于創面止血[10]；另一方面，高血壓患者的血管壁較脆，長期高血壓導致動脈硬化，血液流變率不穩定[11]。此外，高血壓病患者動脈血管長期處于緊張收縮狀態，血管壁增厚，管徑增加，血管彈性差，息肉切除后斷端血管收縮不全，高壓血流穿透受損血管易發生出血。

He等[12]薈萃分析表明鈣通道阻滯劑的使用與消化道出血風險之間存在邊緣性關聯，但這一關聯的臨床意義尚不十分明確。硝苯地平致內鏡下結腸息肉術后多發出血，由于文獻報道數量有限，發生的規律性還需要更多資料的支持。Veeravich等[13]通過meta分析綜合了12篇文獻共14 313例患者證實高血壓能增加息肉切除術后出血的風險。高血壓病是結腸鏡息肉摘除術后遲發性出血的高危因素，術前應積極控制血壓，有助于降低術后遲發性出血風險[14]。因此，加強對高血壓患者內鏡治療圍術期的管理尤為重要，圍術期將硝苯地平替換為有同樣降壓效果的血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物也許是一個可行的方案。本文列舉的臨床病例較少，有一定的局限性，是否需要術前更換硝苯地平藥物、更換為何種降壓藥物，仍需大量樣本進一步研究。