APRI聯(lián)合血小板計(jì)數(shù)短期變化率對膿毒癥相關(guān)肝損傷的預(yù)測價(jià)值

蔡 穩(wěn) 劉 通 馬廣宇 趙文靜

膿毒癥是感染引發(fā)機(jī)體異常反應(yīng)導(dǎo)致器官功能損傷的全身炎癥反應(yīng)綜合征，也是重癥醫(yī)學(xué)科(intensive care unit，ICU)住院患者的重要死亡原因[1，2]。肝臟是人體最大的實(shí)質(zhì)性腺體器官，在人體內(nèi)負(fù)擔(dān)著物質(zhì)代謝、解毒、免疫等重要而復(fù)雜的生理功能，是膿毒癥時(shí)多器官障礙綜合征中較早發(fā)生損傷的器官之一，對膿毒癥的進(jìn)展有重要影響[3，4]。膿毒癥相關(guān)肝損傷(sepsis-related liver injury，SRLI)在膿毒癥中的發(fā)生率為20%～47%，病死率高達(dá)38.2%～68.0%[5,6]。因此，早期發(fā)現(xiàn)肝臟功能損傷，及時(shí)調(diào)整治療方案，有效控制SRLI的發(fā)生是降低膿毒癥患者病死率的一項(xiàng)重要措施。

相關(guān)研究顯示，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase，AST)與血小板比值指數(shù)(aspartate transaminase to platelet ratio index，APRI)可較好地預(yù)測兒童膿毒癥相關(guān)肝損傷的發(fā)生，而機(jī)體受到炎性細(xì)胞因子侵襲時(shí)，血小板可聚集在肝臟，導(dǎo)致肝損傷發(fā)生并使外周血中血小板計(jì)數(shù)下降，血小板可影響受損肝組織的再生[7～9]。那么APRI聯(lián)合血小板計(jì)數(shù)短期變化率對SRLI發(fā)生的預(yù)測價(jià)值是否優(yōu)于單一指標(biāo)？本研究通過對筆者醫(yī)院2018年8月～2021年1月收治的膿毒癥患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討APRI聯(lián)合血小板計(jì)數(shù)短期變化率對SRLI診斷的預(yù)測價(jià)值。

對象與方法

1.研究對象：選取2018年8月～2021年1月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院ICU收治的膿毒癥患者222例，其中男性132例，女性90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有入選患者均符合國際膿毒癥定義3.0標(biāo)準(zhǔn)，治療方案均符合“拯救膿毒癥運(yùn)動”(surviving sepsis campaign，SSC)指南[1]；②年齡≥18歲；③住院時(shí)間≥7天。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往慢性肝炎病毒感染、肝臟腫瘤、膽結(jié)石、脂肪肝、梗阻性黃疸、接受肝臟手術(shù)治療等肝功能障礙者；②中毒或藥物性肝損傷者；③妊娠期或哺乳期女性；④免疫系統(tǒng)嚴(yán)重缺陷及合并血液系統(tǒng)疾病(血液系統(tǒng)惡性腫瘤、自身免疫性血小板減少性紫癜、反應(yīng)性血小板增多癥和脾功能亢進(jìn)等)的患者；⑤確診膿毒癥前后2周內(nèi)使用過阿司匹林和氯吡格雷等影響血小板數(shù)量、功能的藥物或接受血小板、新鮮冰凍血漿的患者。本研究通過徐州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(倫理號：XYFY2021-KL068-01)。

2.研究分組：本研究共納入222例膿毒癥患者，根據(jù)入住ICU28天內(nèi)是否發(fā)生肝損傷分為SRLI組和膿毒癥非肝損傷組，SRLI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：總膽紅素(total bilirubin，TBIL)>34.1μmol/L和(或)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)>80U/L[10,11]。

3.數(shù)據(jù)收集：病例資料，如年齡、性別、體重指數(shù)、基礎(chǔ)疾病史、感染部位、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(患者入ICU后24h內(nèi)化驗(yàn)指標(biāo)包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及入ICU后7天內(nèi)血小板計(jì)數(shù))、既往及此次住院期間手術(shù)史、疾病嚴(yán)重程度[以入ICU24h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)最差值計(jì)算急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)、序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)]等。APRI=(AST/ULN×100)/血小板計(jì)數(shù)，血小板計(jì)數(shù)短期變化率計(jì)算方式為以患者入ICU24h內(nèi)血小板計(jì)數(shù)最低值作為基線，分別計(jì)算7天內(nèi)血小板計(jì)數(shù)下降率[(基線血小板計(jì)數(shù)-當(dāng)天血小板計(jì)數(shù))/基線血小板計(jì)數(shù)×100%，若血小板計(jì)數(shù)上升，則該值為負(fù)值]，取下降率絕對值的最大值作為血小板計(jì)數(shù)短期變化率，對兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。如同一天內(nèi)有多個(gè)符合收集條件的臨床數(shù)據(jù)，則記錄當(dāng)天最差的臨床數(shù)據(jù)用于后續(xù)統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié) 果

1.研究對象一般資料比較：共納入222例膿毒癥患者，SRLI組102例，非肝損傷組120例；兩組患者在年齡、確診膿毒癥時(shí)生命體征(平均動脈壓、心率、呼吸頻率)、既往手術(shù)史、基礎(chǔ)疾病、感染來源等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但是SRLI組男性患者更多、體重指數(shù)更大(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

2.研究對象臨床資料比較：兩組患者總住院時(shí)長、住院期間是否外科干預(yù)、是否行連續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)及臨床合并癥方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。SRLI組患者較膿毒癥非肝損傷組患者，AST、ALT、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、直接膽紅素、TBIL、乳酸數(shù)值均更高(P均<0.05)，血小板計(jì)數(shù)更低，APRI及血小板計(jì)數(shù)短期變化率(P<0.001)更大(表2)，患者病情更嚴(yán)重(APACHEⅡ及SOFA評分更高)，ICU住院時(shí)長、機(jī)械通氣時(shí)間更長，行氣管切開術(shù)的患者更多，28天病死率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者臨床資料比較

3.不同指標(biāo)的多因素Logistic回歸分析結(jié)果：將兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的指標(biāo)及既往文獻(xiàn)研究中證明對SRLI有診斷價(jià)值的指標(biāo)，納入多因素Logistic回歸分析中，所有納入多因素回歸分析中的指標(biāo)經(jīng)共線性檢驗(yàn)，方差膨脹系數(shù)均<5，指標(biāo)間無多重共線性。最終得出ALT、TBIL、APRI、血小板計(jì)數(shù)短期變化率為預(yù)測SRLI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 多因素Logicstic回歸結(jié)果

4.APRI及血小板計(jì)數(shù)短期變化率對SRLI發(fā)生的預(yù)測價(jià)值的ROC曲線分析：ROC分析結(jié)果顯示，TBIL預(yù)測SRLI發(fā)生的AUC為0.707，95% CI:0.639～0.775，APRI的AUC為0.841，95% CI:0.788～0.894，血小板計(jì)數(shù)短期變化率的AUC為0.787，95% CI:0.728～0.847；而 APRI聯(lián)合血小板計(jì)數(shù)短期變化率預(yù)測SRLI發(fā)生的AUC為0.905，當(dāng)取最佳截?cái)嘀?.44時(shí)，敏感度為82.4%，特異性為88.2%，優(yōu)于單一指標(biāo)對SRLI的診斷預(yù)測價(jià)值(圖1)。

圖1 ROC曲線分析不同指標(biāo)對SRLI的預(yù)測價(jià)值

討

SRLI的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。一方面，膿毒癥時(shí)，炎性細(xì)胞因子釋放入血，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)血小板活化因子 (platelet activating factor，PAF)釋放增加，促進(jìn)血小板在肝臟聚集、活化，形成微血栓，損傷肝功能；同時(shí)PAF可激活內(nèi)毒素，加重肝損傷；另一方面，膿毒癥顯著的病理特征之一為大量被激活的中性粒細(xì)胞集聚在血供豐富的器官(如肝臟)的微循環(huán)中，通過釋放中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NETs)的機(jī)制在細(xì)胞外殺滅病原體。研究表明，血小板參與了NETs的形成[12～15]。NETs主要在肝竇等很小的血管中起作用，NETs形成后引起內(nèi)皮損傷和脫離，繼而發(fā)生滲出性血小板聚集(在肝組織中，竇狀內(nèi)皮細(xì)胞損傷使血小板進(jìn)入竇周間隙。在此間隙內(nèi)，血小板與3型膠原蛋白結(jié)合并形成聚集體。竇周間隙內(nèi)的此類血小板聚集被稱為滲出性血小板聚集)，這是器官功能障礙的根本原因，也最可能是膿毒癥誘發(fā)的肝功能障礙的起源。而血小板聚集會導(dǎo)致外周血小板消耗，血小板計(jì)數(shù)下降。這與本研究得出的結(jié)果一致，林慧等[13]研究也顯示，肝損傷組患者血小板計(jì)數(shù)較無肝損傷組顯著下降，而一旦血小板計(jì)數(shù)顯著降低，患者發(fā)生肝損傷等多器官功能障礙的概率明顯增加；這是因?yàn)檠“逶诟卧偕邪l(fā)揮關(guān)鍵作用，血小板計(jì)數(shù)降低，會影響肝組織再生，進(jìn)而加重肝損傷[16]。

本研究取7天內(nèi)血小板計(jì)數(shù)變化率作為研究指標(biāo)之一，是因?yàn)橹苤緞偟萚17]研究證明，7天內(nèi)血小板計(jì)數(shù)動態(tài)變化對膿毒癥患者預(yù)后具有較高的臨床預(yù)測價(jià)值。另一項(xiàng)研究也表明，肝衰竭患者死亡組血小板計(jì)數(shù)下降幅度顯著大于存活組[18]。這也說明了血小板計(jì)數(shù)對膿毒癥及肝損傷患者的預(yù)后具有較好的預(yù)測價(jià)值。但是目前尚缺乏對血小板計(jì)數(shù)短期變化率與SRLI的相關(guān)臨床研究。

AST是傳統(tǒng)的反映肝功能的指標(biāo)，而APRI是近年新發(fā)現(xiàn)的反映肝功能的更好的指標(biāo)之一。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，APRI可以較好地預(yù)測肝纖維化的發(fā)生，對于膽汁淤積的發(fā)生也有一定的預(yù)測價(jià)值，而肝纖維化和膽汁淤積是肝損傷發(fā)生的重要機(jī)制[19,20]。目前對于APRI與SRLI的相關(guān)研究較少。Dou等[9]研究表明，兒童膿毒癥患者中，肝損傷組患者的APRI明顯高于非肝損傷組，而血小板計(jì)數(shù)下降預(yù)示發(fā)生膿毒癥肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加。

本研究通過對222例膿毒癥患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)SRLI組患者APRI及血小板計(jì)數(shù)短期變化率明顯高于非肝損傷組患者，并且多因素Logistic回歸分析顯示，APRI、血小板計(jì)數(shù)短期變化率為SRLI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線結(jié)果表明，APRI及血小板計(jì)數(shù)短期變化率均可作為SRLI發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)，當(dāng)兩者聯(lián)合時(shí)，其預(yù)測SRLI的AUC最高，優(yōu)于任意單一指標(biāo)的預(yù)測價(jià)值。而在實(shí)際應(yīng)用中，APRI及血小板計(jì)數(shù)短期變化率具有簡便易得、價(jià)廉的優(yōu)點(diǎn)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究存在著一定的局限性。這是一項(xiàng)回顧性研究，這可能會導(dǎo)致患者以及治療的選擇偏差，而且樣本量相對較少，因此還需要更大樣本量的研究來證實(shí)其預(yù)測價(jià)值。其次，回顧性研究可收集數(shù)據(jù)具有局限性，某些指標(biāo)由于缺失過多導(dǎo)致無法收集，可能忽略了一些SRLI發(fā)生的有效預(yù)測指標(biāo)，需要更多的研究收集更全面的信息分析SRLI的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，本研究表明，APRI聯(lián)合血小板計(jì)數(shù)短期變化率對SRLI的發(fā)生具有較高的臨床預(yù)測價(jià)值；若血小板計(jì)數(shù)短期明顯下降伴或不伴谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，預(yù)示著患者發(fā)生SRLI的風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)提高警惕，注意保護(hù)肝功能，降低SRLI的發(fā)生率及病死率，從而改善預(yù)后。