MLR、MPV與2型糖尿病患者腎小管損傷的相關性研究

張藝凡 蘇倍倍 靳 津 應長江 凌宏威

糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)是糖尿病的嚴重并發癥，目前已成為終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)的主要原因[1]。有文獻報道，糖尿病腎病患者生存率明顯低于非糖尿病腎病患者[2]。近年來研究認為，腎小管病變的發生可能早于腎小球病變，相較于腎小球病變，腎小管損傷與腎功能惡化更密切相關[3,4]。α1微球蛋白(α1-microglobulin，α1-MG)是一種由肝臟和淋巴組織分泌的小分子糖蛋白，游離型α1-MG可自由通過腎小球濾過膜且絕大多數在近端腎小管中被重吸收，當各種原因導致腎小管損傷時，尿液中α1-MG含量明顯升高。近年來，α1-MG被認為是腎小管損傷的敏感指標，在各種腎小管損傷性疾病診斷中發揮重要作用[5,6]。

研究表明，炎癥是腎小管損傷的重要一環[7]。單核細胞/淋巴細胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio,MLR)是反映機體炎癥的新型指標，既往研究證實，MLR升高與心血管疾病、腫瘤、慢性炎癥性疾病相關[8～10]。既往研究表明，糖尿病患者體內血小板呈高反應性，活化的血小板釋放大量細胞因子參與炎性反應過程[11]。平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)是評估血小板功能及活性的可靠指標，作為常見的炎癥標志物與糖尿病并發癥及嚴重程度密切相關[12]。本研究旨在分析MLR、MPV與α1-MG的相關性，評估MLR與MPV在糖尿病患者腎小管損傷中的預測價值。

對象與方法

1.研究對象：選取2020年5月～2021年7月于徐州醫科大學附屬醫院內分泌科住院治療的2型糖尿病患者278例，其中男性188例，女性 90例，患者平均年齡為53.16±13.16歲。所有患者均符合1999年WHO糖尿病的診斷標準。排除標準：①合并糖尿病急性并發癥，如酮癥酸中毒等；②合并急性感染性疾??；③近期口服抗血小板藥物及輸注血制品；④腎小球腎炎、腎盂腎炎、結締組織病等其他疾病引起的腎臟損害患者；⑤合并嚴重肝臟、心臟、肺功能不全者；⑥合并腫瘤、血液系統疾病者。

2.方法：收集患者年齡、性別、糖尿病病程、吸煙史、飲酒史、血壓、BMI。所有患者禁食8～10h后抽取靜脈血,檢測單核細胞(M)計數、淋巴細胞(L)計數、平均血小板體積(MPV)等血液學指標,以及空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)等生化指標，同時計算MLR，根據 Scr、年齡、性別，采用腎臟病飲食改良(modification of diet in renal disease,MDRD)簡化公式計算估算腎小球濾過率(eGFR)：eGFR=175×肌酐-1.234×年齡-0.179×性別(男性=1，女性=0.79)。留取清潔中段晨尿，檢測尿白蛋白、尿α1微球白蛋白、尿肌酐(Ucr)，計算尿白蛋白/肌酐比值(UACR)、尿α1微球白蛋白/肌酐比值(α1CR)。

3.分組：(1)根據UACR水平分為正常白蛋白尿組(UACR<30mg/g，n=74)、微量白蛋白尿組(30mg/g≤UACR<300mg/g，n=136)，大量白蛋白尿組(UACR≥300mg/g，n=68)。(2)根據MLR四分位數分為4組(Q1～Q4組)。(3)根據MPV四分位數分為4組(Q1′～Q4′組)。(4)根據α1CR值分為α1CR≤14.21mg/g組和α1CR>14.21mg/g組。

結 果

1.不同白蛋白尿水平患者臨床資料與實驗室檢查結果比較：正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組一般資料比較，大量白蛋白尿組年齡、病程、SBP明顯高于微量白蛋白尿組、正常白蛋白尿組(P<0.05)，微量白蛋白尿組病程明顯高于正常白蛋白尿組(P<0.05)。3組間性別構成、BMI、吸煙人數比例、飲酒人數比例、DBP比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。3組間實驗室檢查結果比較，隨著UACR水平的增加，各組間BUN、Scr、MLR、MPV、α1CR水平依次升高，eGFR水平依次降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。3組間患者HbA1c、FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 不同尿蛋白水平分組的T2DM患者臨床資料與實驗室檢查結果比較

2.根據MLR、MPV四分位數分組各組患者UCAR、α1CR及eGFR的比較：根據MLR四分位數分為4組，Q1組MLR≤0.154(n=70)，Q2組MLR為0.155～0.206(n=69)，Q3組為MLR 0.207～0.248(n=70)，Q4組MLR>0.248(n=69)。根據MPV四分位數分為4組，Q1′組MPV≤9.5fl(n=67)，Q2′組MPV為9.6～10.2fl(n=70)，Q3′組MPV為10.3～11.1fl(n=68)，Q4′組MPV>11.1fl(n=73)。MLR分組中，Q4組UACR、α1CR水平高于其他3組，差異均有統計學意義(P<0.05)，Q3、Q4組eGFR明顯低于Q1、Q2組，差異有統計學意義(P<0.05，表2)。MPV分組中，Q4′組UACR、α1CR明顯高于其他3組，差異均有統計學意義(P<0.05)，Q4′組eGFR水平明顯低于Q1′、Q2′組，Q2′、Q3′組eGFR水平明顯低于Q1′組，差異均有統計學意義(P<0.05，表3)。

表2 不同MLR水平患者一般資料及實驗室檢查結果比較

表3 不同MPV水平患者一般資料及實驗室檢查結果比較

3.MLR、MPV與eGFR、UACR、α1CR的相關性分析:Spearman相關性分析結果顯示，2型糖尿病患者MLR與UACR、α1CR之間均呈明顯正相關(r分別為0.367、0.353，P<0.01)，與eGFR均呈明顯負相關(r=-0.337,P<0.01)。MPV與UACR、α1CR之間均呈明顯正相關(r分別為0.357、0.348，P<0.01)，與eGFR均呈明顯負相關(r=-0.330,P<0.01，表4)。

表4 MLR、MPV與eGFR、UACR、α1CR的相關性

4.MLR、MPV、α1CR與eGFR、UACR的ROC曲線分析：以UACR>30mg/g為截點做α1CR、MLR、MPV的ROC曲線。當α1CR取值14.21mg/g時，是診斷T2DM患者出現微量白蛋白尿(UACR>30mg/g)的最佳截點，曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.795，特異性為90.8%，敏感度為53.5%。MLR、MPV的AUC分別為0.709、0.651，敏感度和特異性分別為77.2%、55.3%和58.4%、69.7%(表5)。以eGFR<60ml/(min·1.73m2)為截點做α1CR、MLR、MPV的ROC曲線，AUC分別為0.916、0.769、0.697，敏感度和特異性分別為53.5%、90.8%，77.2%、55.3%和58.4%、69.7%(表6)。

表5 MLR、MPV、α1CR預測UACR>30mg/g的ROC曲線

表6 MLR、MPV、α1CR預測eGFR<60ml/(min·1.73m2)的ROC曲線

5.MLR、MPV與α1CR的ROC曲線分析：以α1CR>14.21mg/g為截點做T2DM患者MLR、MPV的ROC曲線，AUC分別為0.706、0.671(P<0.05)，當MLR、MPV閾值分別取0.222、10.150時，MLR、MPV診斷α1CR>14.21mg/g的敏感度和特異性分別為62.6%、73.6%和73.0%、58.3%(表7)。

表7 MLR、MPV預測α1CR水平的診斷效能

6.按照α1CR水平分組T2DM患者臨床資料和實驗室檢查結果的比較：按照α1CR值分為α1CR≤14.21mg/g組和α1CR>14.21mg/g組。兩組患者性別構成、BMI、吸煙人數比例、飲酒人數比例、DBP、HbA1c、FBG、TG、LDL-C差異均無統計學意義(P>0.05)。α1CR>14.21mg/g組患者年齡、病程、SBP、BUN、Scr、UACR、MLR、MPV水平均明顯高于α1CR≤14.21mg/g組，eGFR明顯低于α1CR≤14.21mg/g組，差異均有統計學意義(P<0.05，表8)。

表8 按照α1CR水平分組T2DM患者臨床資料和實驗室檢查結果的比較

討 論

近年來全球糖尿病發生率不斷上升，根據IDF數據，至2019年我國糖尿病患者高達1.164億人[13]。糖尿病腎病作為糖尿病的常見并發癥，其現狀是患病率高、病死率高，醫療花費大。國內調查研究顯示，在糖尿病患者中慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病率高達35.5%[14]。近年來腎小管損傷在DKD的啟動及進展中的作用越來越被重視，早期發現腎小管損傷對DKD的預防和治療具有重要的臨床意義。

國內隨訪研究表明，尿α1-MG水平與eGFR呈顯著負相關，基礎尿α1-MG水平升高是DKD患者腎功能進展的獨立危險因素[15]。本研究結果顯示，大量白蛋白尿組腎小管損傷更嚴重，α1CR與eGFR呈負相關，且其診斷UACR>30mg/g和eGFR<60ml/(min·1.73m2)均具有較高的特異性，與既往文獻報道相符[4]。

大量研究證實DKD患者體內炎性細胞因子表達水平明顯升高[16]。MLR是外周血單核細胞計數與淋巴細胞計數之比，是反映機體炎癥嚴重程度的簡便、有效的指標。近年來隨著對MLR認識的深入，MLR在糖尿病、腦卒中等疾病中的作用也得到重視。有研究發現在高血糖、糖基化終末產物等的刺激下腎臟單核細胞趨化因子(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)表達增加，誘導單核細胞及其衍生的巨噬細胞浸潤組織并釋放大量炎性細胞因子和趨化因子，誘導腎小球硬化、腎小管萎縮及間質纖維化[16,17]。另外據相關文獻報道，糖尿病患者體內T淋巴細胞亞群比例失調，機體處于低度炎癥狀態，加劇了腎臟損傷的發生[18]。本研究結果顯示，大量白蛋白尿組、微量白蛋白尿組MLR明顯高于正常白蛋白尿組，相關性分析證實MLR與UACR之間呈明顯正相關，與eGFR呈明顯負相關，與既往研究結果相符[10]。此外，本研究還發現隨著MLR四分位數的增加α1CR逐漸升高，相關性分析顯示MLR與α1CR之間呈明顯正相關。當以α1CR>14.21mg/g為截點做ROC曲線分析時，其曲線下面積為0.706，表明MLR與T2DM患者腎小管損傷密切相關，對T2DM患者是否并發腎小管損傷較高的預測價值。

血小板是來源于巨核細胞的具有止血功能的血細胞成分，越來越多研究表明，血小板在調控炎性反應中起重要作用。研究表明，T2DM患者血小板活化增加，活化的血小板聚集性更強，更易形成血栓，導致腎臟缺血缺氧，同時還可釋放含有多種細胞因子的α顆粒、致密顆粒，加重腎臟炎癥及氧化應激損傷[19]。MPV是臨床上反映血小板活化及功能的常用指標，同時也是一個良好的炎癥標志物，反映不同的炎性狀態[20]。有研究表明，T2DM患者MPV水平升高，MPV對T2DM者腎功能下降具有一定預測價值[21]。本研究結果顯示，大量白蛋白尿組、微量白蛋白尿組患者MPV水平較正常白蛋白尿組升高，MPV與UACR呈正相關,與eGFR呈負相關，與上述研究結果基本相同。在本研究中，隨著MPV四分位數的增加α1CR逐漸升高，相關性分析顯示MLR與α1CR之間呈明顯正相關。當以α1CR>14.21mg/g為截點做ROC曲線分析時，其曲線下面積為0.671，提示MPV對腎小管損傷的發生具有一定的預測意義。

本研究結果證實，MLR、MPV與T2DM患者腎小管損傷密切相關,可成為預測T2DM患者腎小管損傷的重要指標。MLR、MPV具有簡便易測的臨床優勢，動態監測T2DM患者MLR、MPV水平，有助于早期篩查腎小管損傷，通過及時的診斷和治療，可延緩DKD的進展，改善預后。