糖皮質(zhì)激素聯(lián)合不同傳統(tǒng)合成的改善病情抗風(fēng)濕藥治療大動脈炎有效性和安全性的Meta分析

查博文 楊潤梓 張 卓 常 佳 高 娜

大動脈炎(takayasu arteritis，TA)是一種原因不明的血管炎，多見于年輕女性，主要累及主動脈及其近端分支。目前普遍認為在亞洲TA發(fā)生率比在歐洲和北美洲更高[1]。基于一項日本醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，TA的發(fā)生率為40/100萬[2]。早期研究報道，TA患者的病死率為3%～15%[3～6]。可能是由于新藥的產(chǎn)生和更全面的醫(yī)療保健，2016年來自中國的一項研究顯示，病死率已降至1.5%[7]。印度開展的一項長期研究顯示，約7.2%的患者從未得到緩解，嚴重影響著生活[8]。

歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)對大動脈炎的管理指南(以下簡稱指南)提示，治療TA一線藥物是糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)聯(lián)合常規(guī)傳統(tǒng)合成的改善病情抗風(fēng)濕藥(conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs，csDMARDs)。建議激素初始劑量為每天40～60mg(潑尼松)，然后逐漸減量[9]。單用GC往往不能達到長期穩(wěn)定的療效，臨床上常與csDMARDs聯(lián)用[10]。

指南中建議治療TA的csDMARDs主要包括甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、來氟米特(leflunomide，LEF)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)、硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)等。2018年一項研究粗略評估了GC聯(lián)合csDMARDs的緩解率和復(fù)發(fā)率，但由于當(dāng)時研究數(shù)量較少，作者未能按藥物種類進行亞組分析[11]。目前尚無循證學(xué)研究比較以上各種藥物，臨床醫(yī)生往往需要根據(jù)自己的經(jīng)驗來使用不同的csDMARDs。

本研究采用系統(tǒng)評價和Meta分析的方法，評價GC聯(lián)合上述5種csDMARDs治療TA的有效性和安全性，試圖為臨床選擇csDMARDs提供循證學(xué)依據(jù)。

資料與方法

1.檢索方法:計算機檢測PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang Data和SinoMed數(shù)據(jù)庫，搜集關(guān)于使用GC聯(lián)合csDMARDs治療大動脈炎患者的文獻，檢索時限均從建庫至2021年10月。中文檢索詞包括：大動脈炎、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、來氟米特、硫唑嘌呤等。英文檢索詞包括：Takayasu Arteritis、Methotrexate、Cyclophosphamide、Mycophenolic、Leflunomide、Azathioprine等。

2.納入和排除標準:(1)納入標準：①研究類型：納入使用GC聯(lián)合csDMARDs治療TA患者的臨床研究；②研究對象>5例；③每項研究至少包括1項相關(guān)有效性和安全性的結(jié)果。(2)排除標準：①重復(fù)發(fā)表文獻；②非中文、英文文獻；③無法獲取結(jié)果的文獻。

3.資料提取:提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息：題目、作者、發(fā)表時間、作者國籍等；②研究對象的基本特征：樣本量、性別比例、年齡、發(fā)病時間、病程等；③干預(yù)措施和對照措施：治療使用藥物種類和劑量；④隨訪時間；⑤本研究所關(guān)注的結(jié)局指標：其中緩解率是指大動脈炎患者使用藥物獲得完全緩解的比例；復(fù)發(fā)率是指大動脈炎患者在隨訪期間內(nèi)復(fù)發(fā)的比例；不良反應(yīng)發(fā)生率是大動脈炎患者在治療和隨訪期間產(chǎn)生相關(guān)不良反應(yīng)的比例。

4.文章質(zhì)量評價:納入RCT使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RCT風(fēng)險評價工具[12];納入非隨機對照研究偏倚風(fēng)險采用MINORS評價進行[13]。

5.統(tǒng)計學(xué)方法:用R軟件進行統(tǒng)計分析，合并效應(yīng)量為率值進行單臂Meta分析，計算點估計值和95%置信區(qū)間(CI)。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2檢驗。當(dāng)I2≤50%時，認為各研究間存在輕度異質(zhì)性；當(dāng)I2>50%時，認為各研究間存在中度或高度異質(zhì)性。為確保結(jié)果穩(wěn)健性，均采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，檢驗標準設(shè)為α=0.05[14]。對于不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，采取雙反正弦法先將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換后再進行分析，以解決不符合正態(tài)性假設(shè)的情況[15]。通過亞組分析比較各種藥物的優(yōu)劣。通過Egger檢驗評估發(fā)表偏倚，檢驗標準設(shè)為P=0.05[16]。

結(jié) 果

1.文獻檢索結(jié)果和質(zhì)量評價:初檢共獲得相關(guān)文獻1741篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入24篇研究，共929例患者。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。納入的24項研究中，8項來自中國，其余來自巴西、美國、日本、土耳其、印度和意大利。使用非隨機對照試驗方法學(xué)評價指標(MINORS)評價，表明大多數(shù)研究偏倚中等或較低?；咎匦栽斠姳?。

表1 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險

圖1 基于PRISMA的文獻篩選流程及結(jié)果

2.GC聯(lián)合csDMARDs治療緩解率:隨機效應(yīng)模型結(jié)果顯示，GC聯(lián)合csDMARDS對大動脈炎患者的總緩解率為0.71(95% CI: 0.62～0.79，I2=79%)。根據(jù)治療藥物的種類進行亞組分析。結(jié)果顯示，共有8項研究將GC和MTX聯(lián)用，緩解率為0.56(95% CI:0.38～0.74，I2=77%)；7項研究將GC和CYC聯(lián)合治療，緩解率為0.72(95% CI:0.58～0.85，I2=68%)；3項研究聯(lián)合GC和MMF治療，緩解率為0.74(95% CI:0.67～0.81，I2=0)；3項研究聯(lián)合GC和LEF，緩解率為0.85(95% CI:0.75～0.93，I2=0)；另有3項研究使用GC和AZA合用，緩解率為0.78(95% CI:0.33～1.00，I2=90%)，詳見圖2。

圖2 GC聯(lián)合csDMARDS治療大動脈炎患者緩解率

3.GC聯(lián)合csDMARDs治療復(fù)發(fā)率:隨機效應(yīng)模型結(jié)果顯示，總復(fù)發(fā)率為0.51(95% CI:0.38～0.63，I2=68%)。其中， GC聯(lián)合MTX共有3項研究，復(fù)發(fā)率為0.56(95% CI:0.37～0.74，I2=18%)；3項研究報道了GC聯(lián)合CYC治療，其復(fù)發(fā)率為0.25(95% CI:0.13～0.40，I2=0%)。另3種藥物各僅有一項研究報道了相關(guān)結(jié)果，MMF為0.58(95% CI:0.50～0.67)，LEF為0.50(95% CI:0.21～0.79)，AZA為0.70(95% CI:0.56～0.82)，詳見圖3。

圖3 GC聯(lián)合csDMARDS治療大動脈炎患者復(fù)發(fā)率

4.GC聯(lián)合csDMARDs不良反應(yīng)產(chǎn)生率:隨機效應(yīng)模型結(jié)果顯示，總復(fù)發(fā)率為0.30(95% CI:0.17～0.44，I2=85%)。其中，GC聯(lián)合MTX共有2項研究，不良反應(yīng)產(chǎn)生率為0.33(95% CI: 0.15～0.54，I2=0%)；4項研究報道了GC聯(lián)合CYC治療，不良反應(yīng)產(chǎn)生率為0.53(95% CI:0.38～0.67，I2=66%)；使用MMF治療，不良反應(yīng)發(fā)生率共納入3個研究，不良反應(yīng)產(chǎn)生率為0.15(95% CI:0.05～0.28，I2=28%)；2個研究報道了LEF不良反應(yīng)產(chǎn)生率，結(jié)果為0.11(95% CI:0.02～0.25，I2=44%)，詳見圖4。

圖4 GC聯(lián)合csDMARDS治療大動脈炎患者不良反應(yīng)產(chǎn)生率

5.發(fā)表偏倚:使用Egger檢驗進行偏倚檢驗，設(shè)置檢驗標準為P<0.05為存在發(fā)表偏倚。Egger檢驗結(jié)果顯示，緩解率(P=0.81)、復(fù)發(fā)率(P=0.38)和不良反應(yīng)率(P=0.50)，3項結(jié)果指標無明顯發(fā)表偏倚。

討 論

本研究顯示71%的TA患者在GC聯(lián)合csDMARDs治療后緩解，其他研究報道GC聯(lián)合生物制劑的緩解率為0.66(95% CI: 0.58 ～ 0.73)，說明兩類藥物比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[40]。在5種藥物中，聯(lián)合GC治療情況下，LEF的緩解率為85%，明顯高于MTX。

有研究表明，單獨使用GC治療的患者超過60%在治療后復(fù)發(fā)[41]。本研究結(jié)果顯示，GC聯(lián)合csDMARDs治療后患者復(fù)發(fā)率為0.51。表明聯(lián)合治療的復(fù)發(fā)率低于單獨使用GC治療。其中，CYC的復(fù)發(fā)率明顯低于MTX。

研究顯示，csDMARDs的常見不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、性腺抑制、白細胞計數(shù)減少、中性粒細胞計數(shù)減少、血小板計數(shù)減少、肝腎功能損害等[42]。本研究結(jié)果顯示，使用csDMARDs后不良反應(yīng)率為0.30，其中CYC的不良反應(yīng)率最高，與其他研究結(jié)果一致[43]。LEF和MMF的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于CYC。

綜上所述，GC聯(lián)合csDMARDs治療對TA有一定療效。MMF和LEF對TA患者具有更好的安全性和更高的緩解率。常規(guī)患者推薦使用這兩種藥物，但應(yīng)注意疾病的復(fù)發(fā)。CYC是臨床治療的常用藥物，雖有很多不良反應(yīng)，但一些研究表明對于重癥患者，CYC治療后患者緩解率高，復(fù)發(fā)率較低，不良反應(yīng)一般可以耐受[37]。所以，重癥患者可優(yōu)先考慮CYC，但在兒童中應(yīng)謹慎使用[29, 44]。MTX是指南推薦的藥物，也是早期用于治療TA的藥物之一。本結(jié)果表明，雖然其緩解率低于其他藥物，復(fù)發(fā)率也較高，但其不良反應(yīng)率較低。經(jīng)過多年實踐，大量臨床經(jīng)驗可驗證其安全性。可能在未來一段時間內(nèi)，MTX仍是治療TA的常用藥物之一。AZA的研究很少，且存在很大的異質(zhì)性，未來還需要更多的研究來判斷它對TA患者的治療效果。

本研究有以下局限：(1)部分藥物如AZA文獻報道較少；上述藥物對患者的影響可能與疾病狀態(tài)、性別、地區(qū)等有關(guān)。(2)由于研究數(shù)量有限，本研究暫未分組；納入研究質(zhì)量高低不齊，研究結(jié)果和分析解釋需要結(jié)合實際臨床情況。