微生態(tài)制劑治療糖尿病便秘療效的Meta分析

戚魯穎 陳立勇

糖尿病便秘是糖尿病(diabetic mellitus,DM)患者最常見的胃腸癥狀之一,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,迄今尚無定論,目前認(rèn)為糖尿病便秘的發(fā)病主要與自主神經(jīng)功能紊亂、腸神經(jīng)病變等原因相關(guān)[1]。微生態(tài)制劑主要包括益生菌和益生元[2]。益生菌可對(duì)人體產(chǎn)生許多積極影響,包括抑制病原體細(xì)菌生長和維持胃腸道pH值平衡等[3]。雙歧桿菌長期以來一直被用作益生菌,其產(chǎn)生的乳酸可作為殺菌劑,抑制有害菌生長,改善胃腸道屏障功能,增加腸道有益細(xì)菌的比例,刺激腸道蠕動(dòng),使腸道功能恢復(fù)正常[4～6]。益生元可通過刺激益生菌生長對(duì)宿主發(fā)揮有益作用,改善腸黏膜屏障功能,通過腸腔酸化降低致病菌含量[7]。乳果糖具有益生元特征,其發(fā)酵成的滲透性化合物和氫氣,會(huì)縮短腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間[8]。近年來,微生態(tài)制劑治療糖尿病便秘取得較好的臨床療效,本研究旨在對(duì)微生態(tài)制劑治療糖尿病便秘進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

資料與方法

1.文獻(xiàn)檢索:利用中國知網(wǎng)、萬方、維普、CBM、PubMed、Embase、Cochrane Library檢索；中文檢索詞:糖尿病、便秘、微生態(tài)制劑、益生元、益生菌、益生素、益生菌制劑、活菌制劑、合生元、雙歧桿菌、乳果糖；英文檢索詞:Diabetes Mellitus、diabetes、diabetic、glycuresis、DM、constipation、Dyschezia、Colon Inertia、astriction、Prebiotics、Probiotics、Synbitics、Bifidobacterium、Lactulose、microecologics、Prebiotic、Probiotic、probiotic preparation、Synbiotic、Duphalac。

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn):(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類型:以中文或英文發(fā)表的RCT研究；②明確描述基線特征一致；③研究對(duì)象:臨床上被確診為糖尿病合并功能性便秘的患者；④干預(yù)措施:對(duì)照組采用基礎(chǔ)治療(以運(yùn)動(dòng)、飲食、降糖為主)配合常規(guī)西藥治療或安慰劑,試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用微生態(tài)制劑治療；⑤結(jié)局指標(biāo)至少包括以下1種:臨床總有效率、排便頻率評(píng)分、排便不盡評(píng)分、排便困難評(píng)分、腹脹程度評(píng)分。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表及數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；②會(huì)議文獻(xiàn)、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述；③無法獲取全文的文獻(xiàn)；④非RCT；⑤伴腸道器質(zhì)性病變、其他疾病引發(fā)的便秘、治療前服用干擾胃腸動(dòng)力藥物。

3.文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取:利用EndNote軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行查重和篩選,剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。兩名研究者分別對(duì)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,意見不統(tǒng)一時(shí)與第三名研究者商議。提取內(nèi)容包括:基本信息(第一作者、發(fā)表年份、樣本量、基線情況)，治療信息(干預(yù)措施、療程)，結(jié)局指標(biāo)(總有效率、排便頻率評(píng)分、排便不盡評(píng)分、排便困難評(píng)分、腹脹程度評(píng)分)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用Revman5.4軟件對(duì)納入研究進(jìn)行Meta分析。當(dāng)P>0.1,≤50%時(shí),各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,采用固定效應(yīng)模型分析；否則,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。二分類變量用比值比(RR)和95%置信區(qū)間(CI)表示；連續(xù)型變量用均數(shù)差(MD)和95%CI表示。

結(jié) 果

1.納入研究的基本特征:共納入13項(xiàng)研究[9～21],共計(jì)患者1452例,其中試驗(yàn)組730例,對(duì)照組722例。其中有8篇給予雙歧桿菌聯(lián)合乳果糖治療；2篇給予乳果糖治療；3篇給予雙歧桿菌治療。文獻(xiàn)基本特征詳見表1。

2.文獻(xiàn)篩選結(jié)果:共檢索到文獻(xiàn)372篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)、無關(guān)文獻(xiàn)、會(huì)議、綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、個(gè)案報(bào)道、研究方案、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)186篇,剩余36篇。閱讀全文后,又排除23篇,最終納入Meta分析13篇,詳細(xì)篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

3.納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià):質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad評(píng)分量表，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、撤出與退出。1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量，具體評(píng)價(jià)詳見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

4.納入研究的Meta分析

(1)總有效率:納入的13篇文獻(xiàn)均報(bào)道了總有效率,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，P=0.003,I2=60%,研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.26,95%CI：1.16～1.36,P<0.001),提示微生態(tài)制劑治療糖尿病便秘可提高臨床療效,詳見圖2。逐一排除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感度分析，尋找異質(zhì)性來源。發(fā)現(xiàn)排除袁濤等[18]的研究后P=0.73，I2=0，各研究間同質(zhì)性較好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.23,95% CI：1.17～1.29,P<0.001)。其中袁濤的干預(yù)措施中對(duì)照組使用安慰劑而其他研究使用藥物，袁濤的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)為高質(zhì)量而其他研究為低質(zhì)量，因此考慮干預(yù)措施、文獻(xiàn)質(zhì)量可能是文獻(xiàn)的異質(zhì)性來源。

圖2 總有效率比較

(2)排便頻率評(píng)分:共6篇文獻(xiàn)報(bào)道了排便頻率評(píng)分,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，P=0.005,I2=70%,各研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組排便頻率評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.59,95%CI：-0.64～-0.53,P<0.001),提示微生態(tài)制劑可改善糖尿病便秘患者排便頻率,詳見圖3。為尋找異質(zhì)性來源進(jìn)行敏感度分析，每次剔除6篇中的1篇，發(fā)現(xiàn)剔除鄭軼、黃昌靖的研究后文獻(xiàn)異質(zhì)性降低。將6篇文獻(xiàn)按照排便頻率評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為2個(gè)亞組,包括說明排便頻率評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)且標(biāo)準(zhǔn)一致組和未說明排便頻率評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)組。其中未說明排便頻率評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)組異質(zhì)性高(P<0.001,I2=93%)，排便頻率評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)一致組無異質(zhì)性(P=0.400,I2=0)，因此,考慮排便頻率評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)可能是文獻(xiàn)異質(zhì)性來源。

圖3 排便頻率評(píng)分比較

(3)排便不盡評(píng)分:共5篇文獻(xiàn)報(bào)道了排便不盡評(píng)分,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，P<0.001,I2=86%,說明各研究間存在異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組排便不盡評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.51,95% CI：-0.60～-0.42,P<0.001),提示微生態(tài)制劑可改善糖尿病便秘患者排便不盡狀況, 詳見圖4。5項(xiàng)研究間存在較強(qiáng)異質(zhì)性，逐一剔除文獻(xiàn)進(jìn)行敏感度分析，未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性與發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、排便不盡評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、療程、文獻(xiàn)質(zhì)量等有顯著相關(guān)性，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性來源。

圖4 排便不盡評(píng)分比較

(4)排便困難評(píng)分:共7篇文獻(xiàn)報(bào)道了排便困難評(píng)分,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，P<0.001,I2=93%,說明各研究間存在異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組排便不盡評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.53,95%CI：-0.61～-0.44,P<0.001),提示微生態(tài)制劑可改善糖尿病便秘患者排便困難,詳見圖5。敏感度分析顯示,王虹、鄭軼、黃昌靖的研究對(duì)異質(zhì)性影響較大。根據(jù)排便困難評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析,其中王虹、鄭軼、黃昌靖的研究未說明排便頻率評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，異質(zhì)性高(P<0.001,I2=95%)，而張國虹、張雷、洪潤良、王旭的研究說明排便頻率評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)且標(biāo)準(zhǔn)一致，無異質(zhì)性(P=0.520,I2=0)，因此,考慮排便困難評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)可能是文獻(xiàn)異質(zhì)性來源。

圖5 排便困難評(píng)分比較

(5)腹脹程度評(píng)分:共4篇文獻(xiàn)報(bào)道了腹脹程度評(píng)分,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，P<0.001,I2=89%,說明各研究間存在異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組腹脹程度評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.39,95% CI：-0.48～-0.30,P<0.001),提示微生態(tài)制劑可改善糖尿病便秘患者腹脹程度,詳見圖6。

圖6 腹脹程度評(píng)分比較

4項(xiàng)研究間存在較強(qiáng)異質(zhì)性，敏感度分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性與發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、療程、文獻(xiàn)質(zhì)量等有顯著相關(guān)性，且由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少,無法根據(jù)腹脹程度評(píng)分進(jìn)行亞組分析。

5.發(fā)表偏倚評(píng)估:漏斗圖分析治療后13項(xiàng)研究的臨床總有效率,結(jié)果顯示:散點(diǎn)分布不對(duì)稱,本次研究可能存在發(fā)表偏倚，詳見圖7。

圖7 總有效率漏斗圖

討 論

在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家,糖尿病的患病率都已達(dá)到流行程度。隨著糖尿病發(fā)生率的增加,75%的糖尿病患者可能會(huì)出現(xiàn)胃腸道癥狀,從而導(dǎo)致患者生活質(zhì)量顯著下降。糖尿病便秘是糖尿病患者最常見的胃腸道癥狀之一,約占糖尿病患者的60%。但目前關(guān)于糖尿病便秘的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚。有研究認(rèn)為糖尿病便秘與自主神經(jīng)功能紊亂、腸神經(jīng)病變以及高血糖水平有關(guān)[22～24]。Patel等[25]研究表明,糖尿病會(huì)損害幾乎所有內(nèi)臟器官的自主神經(jīng),包括胃腸道,胃腸道的自主神經(jīng)病變可導(dǎo)致便秘。Meldgaard等[26]在2019年研究發(fā)現(xiàn),腸神經(jīng)元和Cajal間質(zhì)細(xì)胞特別容易受到高血糖的影響。當(dāng)高血糖頻繁發(fā)作或持續(xù)存在時(shí),神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖代謝發(fā)生變化,糖基化終末產(chǎn)物堆積,導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡。腸神經(jīng)元的損傷與死亡會(huì)影響胃腸平滑肌的收縮活動(dòng),使胃腸肌肉收縮頻率降低,引發(fā)便秘。

臨床研究結(jié)果證實(shí)益生菌是一種有活力的微生物,可為宿主帶來健康益處,促進(jìn)宿主體內(nèi)有益的胃腸道微生物群落的增殖,對(duì)胃腸道有積極作用。許多臨床研究已經(jīng)證明益生菌在治療2型糖尿病等疾病中的有效性[27,28]。雙歧桿菌作為一種益生菌,可增加乳酸和短鏈脂肪酸的產(chǎn)生,降低腸道pH值,增加腸道內(nèi)正常菌群數(shù)量,減少有害菌群的增殖,增加腸道蠕動(dòng),促進(jìn)排便[29,30]。Sanders等[31]研究發(fā)現(xiàn),通過益生元發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可調(diào)節(jié)胃腸激素,激素可調(diào)節(jié)腸道的局部運(yùn)動(dòng),使排便通暢。乳果糖具有益生元特性,但人體小腸缺乏將乳果糖分解成單糖所需的酶,使其不被小腸吸收,幾乎完好無損地到達(dá)結(jié)腸,在結(jié)腸轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗岷痛姿?降低腸內(nèi)pH值,促進(jìn)排便[32,33]。

本研究結(jié)果顯示,微生態(tài)制劑能顯著提高糖尿病便秘的有效率,并改善排便頻率、排便不盡、排便困難、腹脹程度狀況,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

本研究存在以下不足:①納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低；②納入文獻(xiàn)之間患者排便相關(guān)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)不同,可能使各研究間存在一定的異質(zhì)性,降低研究結(jié)果的可靠性；③納入的RCT均為中文文獻(xiàn),樣本來源單一；④未進(jìn)行不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比,對(duì)治療的安全性未進(jìn)行評(píng)價(jià)。

綜上所述,微生態(tài)制劑治療糖尿病便秘有效。未來期待進(jìn)行更多大樣本量、高質(zhì)量、多中心的RCT研究,為微生態(tài)制劑治療糖尿病便秘提供更可靠的循證依據(jù)。