實(shí)驗(yàn)用英國短毛貓的組織結(jié)構(gòu)特征及背景病變

王 宇, 高 丹, 彭娜娜, 航 艾, 沈 斌, 黃 堅(jiān), 唐黎明

(上海市食品藥品檢驗(yàn)研究院,上海 201203)

目前，貓是降壓物質(zhì)檢查法（中國藥典2020 版）中唯一指定的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（體質(zhì)量2 kg以上）［1］，同時(shí)歐洲藥典（8.0th）中降壓物質(zhì)檢查法的指定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物也是貓［2］。另外，實(shí)驗(yàn)貓還可應(yīng)用于多種疾病模型研究，如糖尿病［3］、脊髓損傷［4］、心臟病［5］、腫瘤［6］和病毒病［7］等。20世紀(jì)70年代，美國大量貓（5.5萬只/年）應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究，然而規(guī)范化養(yǎng)殖的商用實(shí)驗(yàn)貓用量不足8%［8］。基于貓?jiān)诮祲何镔|(zhì)檢查及疾病模型研究中不可替代的作用，中國每年（2015 年）也有超過5 000 只貓用于科學(xué)研究［9］。現(xiàn)階段我國大陸地區(qū)僅有3 家公司（2019 年） 具有實(shí)驗(yàn)貓的生產(chǎn)許可證［10］。河北、吉林、黑龍江和四川省頒布了實(shí)驗(yàn)用貓的地方標(biāo)準(zhǔn)，而基于相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)貓標(biāo)準(zhǔn)化養(yǎng)殖機(jī)構(gòu)卻較為稀缺。

目前商用實(shí)驗(yàn)貓的產(chǎn)量不能滿足現(xiàn)階段需求，實(shí)驗(yàn)用貓獲取大多只能依靠野外動(dòng)物捕獲和個(gè)人捐贈(zèng)［10］。然而，相關(guān)機(jī)構(gòu)對(duì)用于降壓物質(zhì)檢查的實(shí)驗(yàn)貓進(jìn)行疾病篩查時(shí)，發(fā)現(xiàn)其弓形蟲陽性率達(dá)21.7%［11］。一項(xiàng)針對(duì)上海閔行地區(qū)流浪貓（80 只）的寄生蟲檢測(cè)發(fā)現(xiàn)華支睪吸蟲（陽性率51.11%）、孟氏迭宮絳蟲（陽性率35.56%）、帶絳蟲（陽性率24.44%）和弓首蛔蟲（陽性率55.56%）4種人獸共患病寄生蟲［12］。貓作為人類伴侶型動(dòng)物，可感染多種人獸共患傳染病，如全球流行的新型冠狀病毒（COVID-19）在寵物貓和貓科動(dòng)物體內(nèi)均有檢出記錄［13］。在非標(biāo)準(zhǔn)化養(yǎng)殖情況下，貓作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存在生物安全性風(fēng)險(xiǎn)。因此，標(biāo)準(zhǔn)化養(yǎng)殖過程中進(jìn)行人工干預(yù)的實(shí)驗(yàn)貓防疫和生產(chǎn)，可從根本上杜絕多種疫病發(fā)生。

雖然貓作為伴侶型寵物已有數(shù)千年馴化史［14］，但貓性情急躁，具有神經(jīng)質(zhì)體質(zhì)，對(duì)事物謹(jǐn)慎［15］，較難馴化為實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物。復(fù)旦大學(xué)從遺傳數(shù)據(jù)清晰和良好人工培育背景貓種源中，選擇從美國引種的英國短毛貓（以下簡(jiǎn)稱英短貓）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動(dòng)物馴化研究［16］。本實(shí)驗(yàn)所用實(shí)驗(yàn)貓為從美國引種并封閉繁殖二代的英短貓，對(duì)其種群中成年雌雄貓進(jìn)行系統(tǒng)大體剖檢和組織病理學(xué)檢查，統(tǒng)計(jì)并分析該貓種的解剖學(xué)特征及背景病變，以期為英短貓實(shí)驗(yàn)研究、標(biāo)準(zhǔn)建立和商業(yè)應(yīng)用提供有效依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及飼養(yǎng)情況

英短貓14只，雌雄各半，于2020年4月至2021年7月單只多次購自瑞特培斯生物科技啟東有限公司，其中6～12 月齡9 只、12～16 月齡2 只、35～36 月齡3只。本研究選用英短貓均為性成熟動(dòng)物，雌貓無妊娠史。上述動(dòng)物飼養(yǎng)于上海市食品藥品檢驗(yàn)研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施內(nèi)［SYXK（滬）2016-0018］。本實(shí)驗(yàn)通過上海市食品藥品檢驗(yàn)研究院動(dòng)物倫理委員會(huì)審核，動(dòng)物倫理批準(zhǔn)號(hào)為IACUC-SIFDC-21105。

英短貓單籠飼養(yǎng)，環(huán)境溫度20～24 ℃，環(huán)境相對(duì)濕度44%～67%，光照周期為晝夜12 h 更替，飼料為法國皇家（Royal Canin）室內(nèi)成貓糧（i27），可自由采食，飲水不限量，每天清潔，保持籠具清潔、干燥。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物處置

英短貓進(jìn)入本單位動(dòng)物設(shè)施后由獸醫(yī)進(jìn)行檢疫檢查，結(jié)果顯示無明顯異常。適應(yīng)性飼養(yǎng)3 d后，舒泰50（批號(hào)6W9K）15 mg/kg 肌內(nèi)注射麻醉。對(duì)英短貓進(jìn)行降壓檢查后，對(duì)其實(shí)施安樂死，之后進(jìn)行系統(tǒng)性大體剖檢。

1.3 大體檢查和解剖

剖檢按照下列順序進(jìn)行：動(dòng)物外觀整體觀察→剝開皮膚（檢查皮膚和肌肉組織）→腹腔及盆腔剖檢→胸腔（包括頸部位置）剖檢→顱腔剖檢。各個(gè)腔體檢查結(jié)束后及時(shí)摘取臟器，置于10%中性福爾馬林（即質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%的甲醛溶液）中固定。主要臟器稱質(zhì)量，并計(jì)算臟器指數(shù)。臟器指數(shù)= ［臟器質(zhì)量（g）÷動(dòng)物體質(zhì)量（g）］ ×100%。

1.4 組織病理學(xué)檢查

對(duì)主要臟器進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，經(jīng)過脫脂（70%、80%乙醇溶液）、骨組織脫鈣（25%甲酸脫鈣液）、脫水（無水乙醇）、透明（二甲苯）、浸蠟（62 ℃液態(tài)石蠟）、石蠟包埋、切片、HE（hematoxylin and eosin）染色后，進(jìn)行顯微鏡下觀察，診斷并分析各臟器特征性結(jié)構(gòu)和病理性改變。

1.5 數(shù)據(jù)處理

主要對(duì)英短貓?bào)w質(zhì)量（kg）和臟器質(zhì)量（g）進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)以±s表示。采用GraphPad Prism 5.01軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并制圖，不同性別的指標(biāo)均數(shù)比較采用非配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 英短貓的外觀特征和大體檢查

本研究所用英短貓的背部毛色大多為銀灰色，少數(shù)（2/14）為純白色，尾部被毛橫條紋（深灰色）狀，腹部被毛呈純白色；與中國本土貓（Chinese domestic cat）相比頭身比較大，鼻部較短，眼大且虹膜呈翠綠色，大體情況可見圖1A和B。

英短貓全身麻醉后進(jìn)行大體檢查。被毛及皮膚檢查：被毛皮膚完整，無缺損，無外生（增生）物，未見寄生蟲和皮膚病等異常病變。

外部整體檢查：眼、鼻、口、耳、肛門、乳腺組織及外生殖器無明顯的缺失損傷，未見分泌物產(chǎn)生；頸部、腋下、大腿內(nèi)側(cè)淋巴結(jié)未見明顯腫大和萎縮等異常改變。

腹腔和盆腔檢查：腹腔內(nèi)無明顯滲出液和出血，消化道及相關(guān)消化腺未見明顯增生和萎縮等異常改變，生殖器官也未見明顯異常改變；雄性英短貓睪丸于陰囊內(nèi)，解剖過程中需剪開陰囊進(jìn)行摘取，同時(shí)睪丸和附睪緊密連接，解剖過程中一同摘取稱重和固定；膀胱內(nèi)充滿尿液，膀胱下為前列腺組織，無精囊腺組織，詳見圖1C。

胸腔檢查：胸腔內(nèi)無積液，胸腺成長(zhǎng)條狀，該組織周圍被脂肪組織包裹（圖1D）；心臟心包組織較厚，心包組織內(nèi)無滲出液，心臟未見明顯異常改變（圖1D）；剖開胸腔同時(shí)可見肺臟暫時(shí)性皺縮，數(shù)秒后逐漸舒展，肺臟呈粉色（圖1D）；頸部淋巴組織和唾液腺無明顯腫大和萎縮等病理性改變；甲狀腺位于環(huán)狀軟骨近心端下1 cm左右位置，藏于氣管背側(cè)，手指輕托漏出后檢查。

頭部和顱腔檢查：顱腔內(nèi)未見明顯滲出液，嗅球和小腦分別與大腦間均存在幕骨（圖1E），垂體位于大腦下鞍背內(nèi)（圖1E），上述組織均未見明顯異常改變；骨骼組織和坐骨神經(jīng)組織未見明顯異常改變。

圖1 實(shí)驗(yàn)用英國短毛貓的大體情況（A）和面部情況（B）以及腹腔（C）、胸腔（D）、顱腔（E）解剖情況Figure 1 The general appearance（A），facial view（B），abdominal cavity（C），thoracic cavity（D）and cranial cavity（E）of laboratory British-shorthair cats

2.2 英短貓的體質(zhì)量和臟器指數(shù)

雄性英短貓的體質(zhì)量范圍為3.3～5.1 kg，中位數(shù)為3.9 kg，平均體質(zhì)量為（3.9±0.6）kg；雌性英短貓的體質(zhì)量范圍為2.3～3.5 kg，中位數(shù)為2.5 kg，平均體質(zhì)量為（2.6±0.4）kg。與雄性英短貓相比，雌性英短貓的平均體質(zhì)量明顯較低（P＜0.05）。

與雄性英短貓相比，雌性英短貓的脾臟指數(shù)明顯較低（P＜0.01），而雌性胸腺和腦指數(shù)明顯較高（P＜0.05）。其他臟器指數(shù)在雌、雄英短貓之間比較，無明顯差異（P＞0.05）。具體臟器數(shù)據(jù)詳見表1。

表1 雄性和雌性實(shí)驗(yàn)用英國短毛貓的臟器數(shù)據(jù)Table 1 Organ index of male and female laboratory British-shorthair cats（± s,n=7）

表1 雄性和雌性實(shí)驗(yàn)用英國短毛貓的臟器數(shù)據(jù)Table 1 Organ index of male and female laboratory British-shorthair cats（± s,n=7）

注：臟器指數(shù)=臟器質(zhì)量（g）/動(dòng)物體質(zhì)量（g）×100%。與雄性實(shí)驗(yàn)貓相比，★P＜0.05，★★P＜0.01。Note：Organ index=organ weight（g）/body weight（g）×100%.Compared with male cats，★P＜0.05，★★P＜0.01.

臟器Organ心臟Heart肝臟Liver脾臟Spleen肺臟Lung腎臟Kidney腦Brain胸腺Thymus腎上腺Adrenal甲狀腺Thyroid睪丸Testis卵巢Ovary子宮Uterus雄性Male臟器平均質(zhì)量Organ weight/g 17.72±1.92 103.34±9.79 6.41±0.46 21.14±1.61 38.30±1.35 27.40±0.82 1.23±0.43 0.65±0.05 0.38±0.01 3.71±0.28- -臟器指數(shù)Organ index/%0.46±0.09 2.70±0.50 0.71±0.10 0.55±0.10 1.00±0.15 0.71±0.10 0.03±0.01 0.02±0.00 0.01±0.00 0.10±0.02- -雌性Female臟器平均質(zhì)量Organ weight/g 10.35±2.36 69.32±118.19 4.53±1.16 15.59±1.36 23.72±5.82 26.71±0.23 1.23±0.43 0.71±0.12 0.38±0.03-0.72±0.08 3.50±0.33臟器指數(shù)Organ index/%0.40±0.02 2.68±0.57 0.18±0.05★★0.61±0.04 0.91±0.08 1.05±0.13★0.05±0.02★0.03±0.01 0.01±0.00-0.03±0.00 0.14±0.02

2.3 英短貓的組織病理學(xué)特點(diǎn)

對(duì)英短貓的主要組織器官進(jìn)行組織病理學(xué)檢查（HE染色），結(jié)果發(fā)現(xiàn)其組織學(xué)特點(diǎn)包括：心臟的心外膜有較多脂肪組織分布（圖2A）；主動(dòng)脈壁較厚，內(nèi)膜細(xì)胞含量較多，內(nèi)膜下組織存在一層較厚的彈力蛋白（圖2B）；脾臟的脾小梁結(jié)構(gòu)豐富（圖2C）；胰腺的胰島體積較小且數(shù)量少（圖2D）；腎上腺皮質(zhì)區(qū)束狀帶較寬（圖2E）；胃黏膜下分布較多淋巴組織（圖2F）；空腸黏膜下肌層組織較厚（圖2G）；回腸的派伊爾節(jié)發(fā)達(dá)，黏膜下肌層較厚，黏膜層較多杯狀細(xì)胞分布（圖2H）；盲腸-結(jié)腸-直腸的黏膜下分布較多淋巴組織（圖2I）；肝臟的肝細(xì)胞未見明顯異常改變（圖2J）；肺臟的肺泡及肺內(nèi)支氣管未見明顯異常改變（圖2K）；腎臟的腎髓質(zhì)皮質(zhì)部未見明顯異常改變（圖2L）；大腦皮層組織未見明顯異常改變（圖2M）；睪丸的曲細(xì)精管未見明顯異常改變（圖2N）；卵巢的各級(jí)卵泡未見明顯異常改變（圖2O）；胸骨及骨髓組織未見明顯異常改變（圖2P）。

圖2 實(shí)驗(yàn)用英國短毛貓的主要組織器官的HE染色組織病理學(xué)特點(diǎn)Figure 2 The histopathological characteristics of the main tissues and organs of the laboratory British-shorthair cats detected by HE staining

以上所述組織學(xué)特點(diǎn)在其他種屬貓中也有所發(fā)現(xiàn)，并非本文英短貓所獨(dú)有。未描述器官的組織學(xué)特點(diǎn)與其他常見實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（如嚙齒類、犬類、非人靈長(zhǎng)類等）相似。

2.4 英短貓的背景性病變

在對(duì)英短貓進(jìn)行組織學(xué)檢查過程中，發(fā)現(xiàn)下述背景性病變：1只動(dòng)物的心臟心外膜周圍心肌組織脂肪變性，部分脂肪組織侵襲心肌組織，并擠壓周圍心肌組織（圖3A）；4只動(dòng)物的皮質(zhì)區(qū)腎小管不同程度空泡變性（圖3B），其中1只動(dòng)物急性腎損傷，腎小管變性壞死，炎性細(xì)胞浸潤，間質(zhì)纖維化（圖3C）；9只動(dòng)物的肝臟中存在肝細(xì)胞不同程度的空泡（脂肪）變性（圖3D），其中6～12月齡5只（共9只），12～16月齡2只（共2只），35～36月齡2只（共3只）；1只動(dòng)物的食管旁淋巴結(jié)淋巴竇內(nèi)充血（圖3E）；1只動(dòng)物的小腦局部組織空泡變性（圖3F），另有1只動(dòng)物的腦干細(xì)胞空泡變性（圖3G）；1只動(dòng)物的腎上腺結(jié)構(gòu)異形，束狀帶分布混亂，組織增生（圖3H）；1只動(dòng)物的肺臟內(nèi)部分支氣管內(nèi)膿液聚集（圖3I）。本實(shí)驗(yàn)中背景病變并無性別歸一性，因此將雌雄英短貓的病變合并統(tǒng)計(jì)。

圖3 實(shí)驗(yàn)用英國短毛貓的背景性病變情況Figure 3 Background lesions of laboratory British-shorthair cats

3 討論

3.1 英短貓大體情況和剖檢分析

雖然英短貓被毛較短，但貓科動(dòng)物極易感染多種皮膚寄生蟲、細(xì)菌和真菌［17］。英短貓作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，其日常護(hù)理（如梳毛、洗澡及除蟲）極為重要［18］。同時(shí)，對(duì)實(shí)驗(yàn)用貓進(jìn)行檢疫和觀察時(shí)，應(yīng)注意其體表大體情況觀察。本實(shí)驗(yàn)中，英短貓?jiān)谝?guī)范化的飼養(yǎng)環(huán)境下養(yǎng)殖，無明顯的被毛、皮膚和體表器官異常。

解剖過程是從英短貓盆腔開始，上行至顱腔結(jié)束。在檢查雄性生殖系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)睪丸和附睪由韌帶組織緊密連接，很難對(duì)其分離，因此后期稱重及組織病理學(xué)檢查過程中并未對(duì)其分離。上述睪丸和附睪的連接特征有別于嚙齒類、犬類和非人靈長(zhǎng)類。因英短貓的心包膜周圍被較厚的脂肪組織包裹，所以在組織病理學(xué)檢查過程中偶見心外膜周圍心肌組織脂肪變性，可能為心包周圍脂肪組織侵襲心肌組織所致。通常哺乳動(dòng)物甲狀腺位于環(huán)狀軟骨兩側(cè)［15］，而英短貓的甲狀腺位于環(huán)狀軟骨近心端下1 cm左右位置，且藏于氣管背側(cè)。貓科動(dòng)物的大腦和小腦中間有一幕骨結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)為貓科動(dòng)物特有的骨組織結(jié)構(gòu)［19］。上述睪丸、心臟、甲狀腺和幕骨特殊解剖結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)引起注意，避免在解剖和取材過程中誤操作而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果有誤。

英短貓的生長(zhǎng)發(fā)育與其他常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物相似［15］，性成熟后雄貓?bào)w質(zhì)量大于雌貓。本實(shí)驗(yàn)中雄貓的脾臟系數(shù)高于雌貓，而組織病理學(xué)觀察并未見雄雌英短貓的脾臟組織結(jié)構(gòu)有明顯異常。英短貓脾臟質(zhì)量的性別差異問題有待后續(xù)進(jìn)行探究，目前尚無相關(guān)報(bào)告說明其緣由。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)雄貓的胸腺和腦組織臟器指數(shù)低于雌貓，推測(cè)可能是由于胸腺和腦組織均為動(dòng)物早發(fā)育的器官［15］，而在性成熟階段后到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)，雄貓?bào)w質(zhì)量高于雌貓，所以造成上述兩個(gè)臟器指數(shù)的差異性。

3.2 英短貓組織病理學(xué)檢查分析

飼養(yǎng)管理不當(dāng)（如進(jìn)食量和活動(dòng)頻率異常）可引起動(dòng)物肥胖，從而造成脂肪肝等病理性改變［15］。本實(shí)驗(yàn)所見心臟心外膜有較多脂肪組織分布、腎小管空泡變性和肝細(xì)胞空泡（脂肪）變性，均為動(dòng)物體內(nèi)脂肪含量過高所致。另外，寵物貓的脂肪肝狀況較為常見［20］，表明在舒適環(huán)境下貓科動(dòng)物較易儲(chǔ)存脂類成分，并引起機(jī)體脂質(zhì)成分代謝異常［21］。此外，6～36月齡各階段英短貓均可見該病變，且病變與英短貓?jiān)慢g呈正相關(guān)性，隨英短貓?jiān)慢g的增大，脂肪成分在體內(nèi)儲(chǔ)存越多，所以推測(cè)該病變應(yīng)和英短貓飲食和生活習(xí)性相關(guān)。因此，在貓科動(dòng)物作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物繁育的過程中，更應(yīng)對(duì)其飼料及每日活動(dòng)量進(jìn)行人工干預(yù)和監(jiān)測(cè)，避免因飼養(yǎng)不當(dāng)引起的病理性改變。

本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)英短貓胰臟內(nèi)胰島數(shù)量較少，且體積較小，表明英短貓分泌胰島素的能力可能存在不足。已有研究者證實(shí)貓?zhí)悄虿∧Ｐ蛻?yīng)用的可行性［22］，但造成貓肥胖和糖尿病的相關(guān)機(jī)制仍有待研究。此外，本實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，英短貓動(dòng)脈壁較厚，內(nèi)膜細(xì)胞含量較多，內(nèi)膜下組織存在一層較厚的彈力蛋白。本實(shí)驗(yàn)中英短貓可見肝臟脂肪變性，以往研究中表明甚至在脂肪肝和糖尿病的情況下，也未發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化［3，22］。貓對(duì)降壓物質(zhì)的敏感性，也是其他動(dòng)物無法比擬的［23-24］。所以，實(shí)驗(yàn)用貓?jiān)诮祲何镔|(zhì)檢查和疾病模型研究中有著獨(dú)特且重要的地位。

另外，本實(shí)驗(yàn)觀察到英短貓的胃腸道組織中均分布著豐富的淋巴組織。貓科動(dòng)物胃腸道特有的豐富淋巴組織可能與貓的飲食習(xí)慣有關(guān)，部分貓科動(dòng)物喜吞食較硬的物件和較多毛發(fā)類成分，這種異食特性與其胃腸道分布有豐富淋巴組織相關(guān)［25］。本實(shí)驗(yàn)中還觀察到腦、肺臟、腎臟、腎上腺的背景病變，這些病理性改變并非英短貓所獨(dú)有，應(yīng)為該動(dòng)物單發(fā)偶發(fā)的背景病變。因此，暫將上述病理改變記為英短貓的背景病變，推測(cè)這些可能與動(dòng)物的遺傳、飲食、飼養(yǎng)和環(huán)境等因素相關(guān)［26］。

綜上所述，對(duì)貓科動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動(dòng)物化繁育的先例并不多，得到一個(gè)遺傳信息清晰、種屬繁殖穩(wěn)定、適宜實(shí)驗(yàn)環(huán)境研究的實(shí)驗(yàn)用貓種系更為不易。即使在北京、上海等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科技發(fā)展較好的地區(qū)，目前也尚無成熟公司進(jìn)行實(shí)驗(yàn)貓的商業(yè)化、規(guī)模化運(yùn)作［8］。因此，英短貓的繁育、生理指標(biāo)和組織病理學(xué)檢查等項(xiàng)目的研究對(duì)該種屬的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物化進(jìn)程起著決定作用。雖然本研究中各年齡段英短貓的樣本數(shù)量不足，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果可為今后科學(xué)研究和貓科動(dòng)物臨床研究提供一些背景數(shù)據(jù)，對(duì)實(shí)現(xiàn)英短貓飼養(yǎng)管理、疾病診斷、科學(xué)應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化具有參考意義。

[醫(yī)學(xué)倫理聲明Medical Ethics Statement]

本研究涉及的所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均已通過上海市食品藥品檢驗(yàn)研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（IACUC-SIFDC-21105）。All experimental animal protocols in this study were reviewed and approved by Experimental Animal Ethics Committee of Shanghai Institute for Food and Drug Control(Approval Letter No.IACUC-SIFDC-21105).

[作者貢獻(xiàn)Author Contribution]

王宇負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物解剖、組織病理學(xué)檢查、數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)，以及論文撰寫和修改；高丹、彭娜娜和沈斌負(fù)責(zé)組織病理學(xué)切片制作，以及實(shí)驗(yàn)輔助；航艾參與數(shù)據(jù)收集、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物麻醉和解剖；黃堅(jiān)參與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集和文章修改；唐黎明給予實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)，負(fù)責(zé)論文審核和修改。

[利益聲明Declaration of Interest]

所有作者均聲明本文不存在利益沖突。