特殊醫學用途全營養配方食品干法混合工序的工藝驗證

劉寶華，徐慶利，巴寧寧，杜玲玲

青島圣桐營養食品有限公司北京技術中心，北京 101100

0 引言

特殊醫學用途配方食品是為了滿足進食受限、消化吸收障礙、代謝紊亂或特定疾病狀態人群對營養素或膳食的特殊需求，專門加工配制而成的配方食品；該類食品必須在醫生或臨床營養師指導下，單獨食用或與其他食品配合食用[1]。依據《GB 29922—2013 食品安全國家標準 特殊醫學用途配方食品通則》，特殊醫學用途配方食品包括全營養配方食品、特定全營養配方食品及非全營養配方食品，其中全營養配方食品指可作為單一營養來源滿足目標人群營養需求的特殊醫學用途配方食品。截止到2022年2月統計，國家市場監督管理總局已批準注冊81 款特殊醫學用途配方食品，其中10歲以上特殊醫學用途全營養配方食品15 款（其中粉劑14款）。依據《GB 29923—2013 食品安全國家標準 特殊醫學用途配方食品良好生產規范》[2]，粉末狀產品的生產工藝包括濕法、干法及干濕混合工藝。干法混合是指把兩種或兩種以上不同物性的粉粒體，依靠外加的適當操作，盡量使各成分的濃度分布達到均勻化的一種操作[3]，其特點是能耗低，工藝操作簡單，生產過程中營養素基本不發生損失[4]，是特殊醫學用途配方食品常用的混合工藝。但由于產品物料差異大，混合過程會存在不均勻的情況，如果混合不均勻將會影響產品的質量，進而引起目標人群營養不良。因此，須對特殊醫學用途全營養配方食品的生產工藝進行工藝驗證以保證各批次產品的穩定性、營養充分性及安全性。

工藝驗證指對商業化生產的產品質量進行監控和趨勢分析，以確保工藝和質量始終處于受控狀態，其在藥品中的應用較為廣泛[5]。2016年原國家食品藥品監督管理總局發布總局令第24號《特殊醫學用途配方食品注冊管理辦法》，對特殊醫學用途配方食品注冊做出規定，并在配套文件《特殊醫學用途配方食品注冊申請材料項目與要求（試行）（2017修訂版）》中提出注冊材料需提交工藝研究材料，包括工藝參數確定和工藝驗證等。另外GB 29923—2013[2]中增加“需對生產過程進行驗證以確保整個工藝的重現性及產品質量的可控性”的要求，相似內容在《特殊醫學用途配方食品生產許可審查細則》中也予以明確[6]。綜上，特殊醫學用途配方食品必須對生產過程進行驗證以確保整個工藝的重現性及產品質量的可控性。

特殊醫學用途配方食品干法工藝中混合機為關鍵設備且混合工序為生產關鍵控制環節，其對產品營養素控制起著關鍵作用，因此本試驗主要對干法混合工序進行工藝驗證。原國家食品藥品監督管理總局2017年第65號公告《嬰幼兒配方乳粉產品配方注冊申請材料項目與要求（試行）（2017修訂版）》中提出，商業化生產工藝驗證報告包括對樣品均勻性、工藝穩定性及營養成分符合性的分析。由于《特殊醫學用途配方食品注冊申請材料項目與要求（試行）（2017修訂版）》中未對工藝驗證進行詳細闡述，因此，參考嬰幼兒配方乳粉的注冊要求，本研究通過混合均勻性、營養成分符合性及工藝穩定性三方面對特殊醫學用途全營養配方食品的干法混合工序進行工藝驗證，旨在為使用干法混合工藝生產特殊醫學用途配方食品的企業提供工藝驗證的方案。

1 試驗方法

為了保證特殊醫學用途全營養配方食品生產工藝的穩定性和可靠性，確保商業化條件下生產的產品符合質量標準及注冊要求，因此，本研究通過分析連續三批次相同批量試驗樣品的混合均勻性、工藝穩定性和營養成分符合性，完成對混合工序的工藝驗證。

1.1 材料及設備

由植物脂肪粉、固體玉米糖漿、乳清蛋白粉、復合維生素、復合礦物質等通過干法工藝加工制成的、適用于10歲以上需要營養補充人群食用的粉狀特殊醫學用途全營養配方食品。

混合機，秦皇島燕大源達機電科技股份有限公司；電子天平，梅特勒-托利多公司；氣相色譜質譜聯用儀、原子吸收光譜儀，賽默飛世爾科技公司；高效液相色譜儀，沃特世科技有限公司；紫外可見分光光度計，島津儀器有限公司；等。

1.2 生產工藝

依據相關法規，特殊醫學用途全營養配方食品干法生產工藝流程見圖1。

圖1 工藝流程

1.3 檢測方法

按照GB 29922—2013中規定的國家安全標準分析方法進行檢測，檢測方法具體見表1。

表1 營養素檢測方法

1.4 混合均勻性

1.4.1 確定代表性營養素

由于各原輔料的顆粒狀態不一致，極易造成物料混合不均勻而影響終產品質量。因此，各營養素的混合均勻度是否得到有效控制，是驗證干法混合工藝可行性的重要指標[7]。混合均勻性應選擇具有代表性的營養素（不易混勻、添加量較小的維生素、礦物質等）進行驗證，本試驗選取的代表性項目見表2。

表2 代表營養素的確定依據

1.4.2 取樣方案

依據《CNAS-GL03 能力驗證 樣品均勻性和穩定性評價指南》[14]《GB/T 10649—2008 微量元素預混合飼料混合均勻度的測定》[15]《GB/T 21122—2007營養強化小麥粉》[16]《藥品GMP指南：口服固體制劑》[17]及相關文獻[18]，物料混合完成后在混合機出口抽取10 個代表性的原始樣品（既包括產品的表層，又包括內部），且首尾兩個樣品應在開始出料和最后粉尾時取樣，每個點取樣量相對適中，取樣時不允許有任何翻動或再混合。

1.4.3 計算方法

對所取樣產品檢測代表性營養成分，參考GB/T 5918—2008[19]中混合均勻度的計算方法，混合均勻度值以變異系數（CV）表示，通過不同位置產品的營養素指標的差異化分析，驗證工藝的混合均勻性[20]，CV值越大，混合均勻度越差[13]，理想混合狀態下的變異系數應為零[21]。GB/T 21122—2007中強化營養素的混合均勻度變異系數≤10%[16]，原國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心編寫的《藥品GMP指南：口服固體制劑》中混合均勻度變異系數的接受標準≤5%[17]，美國食品藥品監督管理局（FDA）《混合均勻性取樣和評價指南》規定混合均勻度的變異系數≤5%[22]。評價特殊醫學用途全營養配方食品中營養成分的均勻性成為反映工藝是否科學的依據，同時也是判斷產品是否合格的重要前提。

1.5 營養符合性

按照國家有關規定隨機抽取樣品，并對三批次的特殊醫學用途全營養配方食品進行全項目檢驗。依據相關文獻可知，干法工藝生產過程中各營養素基本不發生損失[4]，因此，可通過產品營養素檢測值與配方設計值的偏差驗證產品干法混合工藝條件下的成分營養符合性[10]。美國FDA提出檢測值應在均值的±10%以內[22]，檢測值與設計值的偏差在檢測方法的精密度范圍內[23~25]，均說明產品設計合理、可控。

1.6 工藝穩定性

同一配方連續三批次重復性生產，對產品的營養指標進行全項目含量測定，分析不同批次的差異情況，以驗證工藝的穩定性[26]。工藝穩定性以相對標準偏差（RSD）表示。參照美國FDA《混合均勻性取樣和評價指南》[27]的規定，同一產品配方不同批次的營養素指標RSD在5%以內，說明該產品的工藝穩定性好，可滿足實際生產要求。

2 結果與分析

2.1 混合均勻性

產品混合結束后進行取樣，分別檢測10 個不同位置產品中代表性營養素（蛋白質、脂肪、亞油酸、維生素D、維生素E、維生素B1、泛酸、鈣、鋅、銅和硒）的含量以計算變異系數，同時比較不同批次間的差異情況，具體見表3。

由表3可知特殊醫學用途全營養配方食品不同批次的代表性營養素的變異系數均在5%以內，其中宏量營養素和脂肪酸小于1.5%，數據相對穩定，說明產品物料的組織狀態較為均勻一致；維生素類變異系數在4%以內，表示現有工藝設計可以保證維生素類營養素混合均勻；礦物質類營養素變異系數在5%以內，說明其混合均勻度良好，該工藝設計可以保證礦物質類營養素混合均勻，其中一批次硒變異系數明顯高于其他，可能原因為檢測偏差，后期對其加以監測和控制。綜合發現所有代表性營養素的變異系數均符合美國FDA《混合均勻性取樣和評價指南》和《藥品GMP指南：口服固體制劑》中對粉末混合的評價標準（5%以內），同時經過三批次重復的生產，因此可以表示現有干法混合工序條件下物料已充分混合且均勻，達到相應的添加效果，并能有效控制產品質量安全。

表3 不同批次代表性營養素的變異系數

2.2 營養成分符合性

將三批次產品進行全項目檢測，并與產品設計值進行比較，檢測值與設計值的偏差統計見表4。

檢測值與設計值的偏差存在負值，其原因可為檢測誤差。由表4可以發現產品中各營養素的檢測值與設計值均存在一定偏差，其中一批次礦物質硒的偏差為13.05%，主要原因為檢測誤差和硒添加量少對混合有一定影響，但由于其小于檢測精密度（20%），因此判定其可控；其余指標的偏差均同時符合美國FDA要求（10%）和檢測精密度的要求，因此，經驗證可判定現有干法混合工序條件下生產的產品可以達到開發設計要求，同時符合GB 29922—2013技術指標的要求，能保證臨床使用的安全性及有效性。

表4 檢測值與設計值的偏差

2.3 工藝穩定性

按照現有工藝參數對同一配方進行三批次重復性生產，對三批次產品中營養素進行檢測并計算相對標準偏差（RSD），具體見表5。

表5 相對標準偏差

干法混合工序條件下，生產批次差異對產品的營養素指標有一定程度影響，但是由表5可知，不同批次產品中各營養素的相對標準偏差均在5%以內，符合美國FDA《混合均勻性取樣和評價指南》中對同一配方不同批次樣品的營養素指標相對標準偏差在5%以內的要求，說明該干法混合工序重現性好，工藝穩定。因此，經驗證現有干法混合工序具有良好的重現性和可靠性，并能有效控制產品的質量安全。

3 結論

本文以混合均勻性、營養成分符合性及工藝穩定性為指標對特殊醫學用途全營養配方食品的干法混合工序進行工藝驗證。結合試驗數據可知，代表性營養素不同位置的CV均在5%以內、產品營養成分的檢測值與設計值偏差在±10%以內（第一批次硒的偏差13.05%在檢測方法的精密度內）、批次間的相對標準偏差（RSD）均在5%以內。得出結論，現有干法混合工序物料可充分混合均勻且可連續穩定生產，同時產品質量可控，可保證臨床使用的有效性及安全性。