1例老年骨髓增生異常綜合征合并意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥并文獻復習

邢明泉，葛洪峰，吳維霞，孫曉星，馬蘭

1亳州市人民醫院血液內科，安徽亳州 236800；2亳州市人民醫院影像中心，安徽亳州 236800；3亳州市人民醫院感染內科，安徽亳州 236800

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組源于造血干細胞且具有很強異質性的惡性克隆性疾病，其中位發病年齡約70歲［1］。骨髓病態造血及無效造血致外周血一系或多系細胞減少為其主要特征，主要表現為貧血、發熱、出血等，并有轉化為急性白血病的風險。意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）是漿細胞疾病的一種，屬于來源于成熟B細胞的惡性疾病，是多發性骨髓瘤（MM）的發病前期階段。MGUS臨床常無明顯癥狀，易被忽略，每年1%～3%的MGUS可通過漿細胞克隆性增殖演變為MM或者轉化為其他骨髓造血系統惡性腫瘤［2］。MGUS通過單克隆蛋白沉積在組織與器官，造成多漿膜腔積液、腎臟損傷、血細胞損傷等臨床表現。MDS及MGUS同屬多發于老年人群的惡性血液系統疾病［3］，MDS合并MGUS的發生概率較低，國內外文獻以個案報道居多，國外一項研究統計了長達14年診治的MDS患者，其中合并MGUS的患者較少［4］。兩種疾病分別來源于髓系及B細胞的異常克隆性表達，其共同的發病機制可能為存在血液系統惡性腫瘤的固有易感性基因及致病條件，共同的骨髓微環境改變，骨髓生態位中的信號在骨骼和血液譜系的分化中促進兩種異常克隆的形成［5］。現報告亳州市人民醫院收治的1例MDS合并MGUS老年患者，以期提高對該病的認識，為廣大臨床醫生做參考。

1 病例資料

1.1 基本資料 患者女，71歲，主因“頭暈乏力伴胸悶氣短1年余”于2021年9月入住亳州市人民醫院血液內科。患者5年前行卵巢良性腫瘤手術，既往存在盆腔積液、胸腔積液。手術住院期間多次檢查血常規，結果顯示白細胞及血紅蛋白減少、球蛋白增高、白球比例倒置；血清固定電泳+蛋白電泳顯示單克隆免疫球蛋白（M蛋白）陰性，免疫球蛋白未見明顯異常，乳酸脫氫酶及鐵蛋白明顯增高；骨髓檢查可見少量單克隆增生的漿細胞，占有核細胞的1.72%，意義不明，骨髓活檢見約占有核細胞5%的克隆性增生性漿細胞，染色體為正常核型；骨髓涂片未見原始細胞，考慮漿細胞疾病可能，但MGUS診斷證據不足。隨著疾病進展，患者多次復查白細胞及血紅蛋白，均進行性下降且白球比例倒置，頭暈乏力伴胸悶癥狀明顯，血紅蛋白下降較前明顯，輸血效果變差。患者既往無高血壓、糖尿病等慢性疾病。

1.2 實驗室檢查及診斷 入院時血常規檢查結果顯示：白細胞1.13×109/L，血紅蛋白43 g/L，血小板80×109/L，白 球 比 例 為 1.02。 血 β2微 球 蛋 白3.37 mg/L，血鈣正常。骨髓細胞學：原始細胞占有核細胞的5%，漿細胞占有核細胞的2%，骨髓增生活躍，粒系、紅系、巨核系可見病態造血。骨髓流式細胞學：髓系區域細胞約占有核細胞的58.5%，據免疫表型分析，其中可見約1%的細胞表達CD38、CD56、CD19、CD27、CD138、clambda等，考慮異常的漿細胞；其余約57.5%為髓系細胞，未見明顯發育異常。原始區域細胞約占有核細胞的4.5%，分布稍集中，主 要 表 達 HLA-DR、CD11b、CD13、CD15、CD33、CD34、CD117、CD123（圖1）。骨髓病理診斷：造血組織容量為60 VOL（造血組織60%，脂肪組織40%），呈骨髓增生較活躍，造血組織粒系、紅系增生，粒系、紅系比例大致正常。粒系前體細胞可見，中晚階段細胞散在或成堆可見。紅系原、早階段細胞偶見，以中晚階段細胞為主，散在或小堆可見。巨核細胞2～6個/HPF，部分為多葉核，可見單圓核及多圓核，淋巴細胞可見，漿細胞可見，可見小堆，吞噬含鐵血黃素顆粒細胞可見，纖維組織灶性增生（圖2）。血清免疫固定電泳結果：ELP上有一條M蛋白帶，與抗L形成的特異性反應沉淀帶略顯異常（圖3）。尿本周氏蛋白電泳結果：ELP上有一條M蛋白帶，與抗L和抗Lf形成特異性反應沉淀帶（圖4）。染色體為正常核型，白血病43種融合基因及MDS相關突變基因未見異常。綜上，根據既往史、現病史及實驗室檢查結果，依據2019年《骨髓增生異常綜合征診斷與治療專家共識》［6］及《中國多發性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）》［7］，該患者診斷為：①MDS伴原始細胞增多（IPSS評分為中危-1；IPSS-R評分為高危；WPSS評分為高危）；②MGUS。

圖1 免疫分型

圖2 骨髓病理檢查

圖3 血清免疫固定電泳結果

圖4 尿本周氏蛋白電泳結果

1.3 治療與預后 患者住院期間合并重癥感染、敗血癥，予鹽酸依替米星聯合哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，沙利度胺100 mg，每日一次，長期服用；雄激素類十一酸睪酮促造血，起始劑量120 mg，每日一次，3周后改為80 mg，每日一次，長期服用。加強支持治療，治療過程中出現血紅蛋白及血小板重度減少及其他不適時，給予成分輸血及對癥支持治療。后患者感染得到控制，炎癥指標較前明顯下降，在無輸血情況下連續1周血常規監測血紅蛋白均高于60 g/L。患者為MDS高危患者，原始細胞較高，建議規律應用去甲基化聯合阿糖胞苷的聯合化療方案，對于MGUS加強隨訪及評估，如發現M蛋白沉積相關癥狀及時臨床干預。

患者拒絕化療后出院，于2021年12月份再次對患者隨訪，患者病情穩定，院外多次復查血常規，白細胞均高于3×109/L，血紅蛋白高于60 g/L，血小板在正常范圍以內，再次建議患者定期聯合化療，定期復查骨髓象，家屬仍拒絕。

2 討論

患者自2017年9月至我院就診，主因盆腔大量積液及胸腔積液、卵巢占位，后行手術切除治療后證實為卵巢良性囊性病變。因查血常規白細胞及血紅蛋白明顯減少，白球比例倒置，于我科進一步完善骨髓穿刺檢查，可見少量單克隆增生的漿細胞，占有核細胞的1.72%，意義不明，骨髓活檢見約占有核細胞5%的克隆性增生性漿細胞，考慮漿細胞疾病可能。患者后多次于我科行輸血及促造血等對癥治療，多次復查白球比例倒置，尿β微球蛋白陽性。患者2021年以來血細胞下降明顯，感頭暈、乏力伴胸悶癥狀加重，輸血次數增多，故于我科再次完善骨髓相關檢查，最終診斷為MDS合并MGUS，予調節免疫、促造血等治療，患者血象及臨床癥狀較前有改善，建議患者定期化療，患者拒絕。

從患者近5年就醫歷程來看，患者首先出現異常漿細胞后異常漿細胞克隆演變為MGUS，后合并MDS。有研究表明，與普通人群相比，MGUS會增加MDS的發生風險，風險增加大約1.8倍，且這類患者預后往往較差［8］。該患者為MGUS在前MDS在后。對于高危MDS患者，應用去甲基化治療會較傳統治療有更高的疾病緩解率和更高的生存期。尤其對于不適合行造血干細胞移植的老年患者更有應用價值［9］。該患者依從性較差，目前主要應用傳統MDS治療方案，雖短期內取得一定效果，但如不規律行聯合化療，則疾病進展可能性大，預后差。

MDS和MGUS均來源于骨髓造血細胞的惡性克隆性疾病，均進展緩慢，前者屬于髓系造血干細胞來源的惡性增殖性疾病，后者屬于成熟B細胞來源的惡性腫瘤，兩種疾病均發生在同一患者身上較少見，國內外以個案報道居多，如栗瑞敏等［10］報道1例MDS合并 MGUS疾病；劉紅娟等［11］也報道了 1例MDS合并MGUS疾病；智峰等［12］報道了1例MDS合并MM。目前研究沒有發現此兩種惡性疾病起源于同一種突變，但是近年來國內外研究認為相似的早期干細胞遺傳性缺陷可能是其發病的主要原因［13］。有研究表明，MDS本質原因可追溯到免疫系統的異常，而長期異常的免疫系統抗原刺激也可能使漿細胞出現發育不良，致單克隆漿細胞的發生發展，而單克隆漿細胞反過來會分泌參與骨髓細胞分化發育的細胞因子如炎性因子白介素-6（IL-6）等，這些因子表達一方面會促進骨髓異常增生的發生發展，另一方面可以拮抗藥物對骨髓瘤細胞的誘導凋亡［14］，進而促進MDS的發生與轉化，促使MGUS轉化為MM。另外單克隆漿細胞也可分泌細胞因子，參與髓系細胞發育。如IL-6，其高表達會促進單核巨核系統的惡性增殖，進而導致MDS的發生。IL-6高表達還會對造血干細胞的生長發育產生影響，促進MDS的發生。其次，共同的致病因素下骨髓微環境的改變，骨髓生態位中的信號異常導致兩種疾病相似的細胞遺傳學和分子生物學改變如TP53基因突變，致兩種疾病的發生［15］。

綜上，MDS和MGUS臨床較少同時發生，但兩種疾病具有相互促進的內在機制及共同的致病因素，當MDS患者出現球蛋白異常等情況，要警惕MGUS的發生，尤其是老年男性患者。有研究表明，年齡的增長及男性是MGUS發病的高危險因素，即年齡越大其發病率越高［16］。同樣，MGUS患者發生MDS概率也在增加，疾病過程中也要警惕MDS的發生。

最后，值得注意的是，大多數初診MGUS均為老年人，在50歲以上老年人群中其發病率超過3%［17］，常常有腎臟及骨骼病變或者胸腹腔積液，1%～1.5%的患者可以發展為MM［18］，少數進展為其他類型的惡性血液病，如MDS、急性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤等。國內外研究表明，MGUS隨年齡增長其發病率逐漸增加，在80歲以上的老年人中其發病率高達10%，這部分老年患者有部分患者會轉化為MDS、MM、急性白血病等，預后往往較差［19］。這對于老年醫學科是一個很大的挑戰，尤其是對80歲以上老年男性MGUS患者更要提高警惕，以便早發現早治療，改善老年患者的臨床癥狀，延長老年患者的生存時間。