肝素結(jié)合蛋白在危重病中診斷價值的研究進展

李羽 孫宇 范藝林 肖壯 謝鳳杰 李海紅

【摘要】 ICU中的疾病具有病情變化快、嚴重程度高、死亡率高的特點，給ICU中的疾病治愈帶來很大困難，而且在臨床工作中早期診斷仍是難點。肝素結(jié)合蛋白（HBP）現(xiàn)在常作為早期診斷感染性疾病的敏感指標，且效能優(yōu)于傳統(tǒng)指標，其作為一種顆粒蛋白，在膿毒癥、泌尿道感染、中樞系統(tǒng)感染、胰腺炎以及病毒感染等多種危重疾病的診斷及預后判斷中都發(fā)揮了重要作用，尤其是在膿毒癥中，“中國膿毒癥/膿毒癥休克治療指南”已將其列入診斷標準。但在其他臨床疾病中的診斷價值仍存在爭議，此綜述就HBP的生物特性及其在危重疾病中的診斷價值進行概述。

【關鍵詞】 肝素結(jié)合蛋白 感染 膿毒癥

Research Progress on Diagnostic Value in Patients with Heparin Binding Protein in Critical Illness/LI Yu， SUN Yu， FAN Yilin， XIAO Zhuang， XIE Fengjie， LI Haihong. //Medical Innovation of China， 2022， 19（17）： -173

[Abstract] Diseases in ICU are characterized by rapid changes， high severity and high mortality， which bring great difficulties to the cure of diseases in ICU， and early diagnosis is still difficult in clinical work. Heparin binding protein （HBP） is now often used as a sensitive indicator for early diagnosis of infectious diseases， and its efficacy is better than that of traditional indicators. As a granular protein， HBP plays an important role in the diagnosis and prognosis of sepsis， urinary tract infection， central system infection， pancreatitis， viral infection and other critical diseases， especially in sepsis， it has been included in the diagnostic criteria in the “Chinese Guidelines for the Treatment of Sepsis/Septic Shock”. However， the diagnostic value of HBP in other clinical diseases is still controversial， this review summarizes the biological characteristics of HBP and its diagnostic value in critical diseases.

[Key words] Heparin binding protein Infection Sepsis

First-author’s address： The First Clinical Medical College， Mudanjiang Medical University， Mudanjiang 157011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.17.042

肝素結(jié)合蛋白（heparin-binding protein，HBP）是一種由多核中性粒細胞分泌的顆粒蛋白，因其擁有極佳的抗菌活性，趨化特性和血管漏性，使其在細菌感染性疾病的診斷中逐漸脫穎而出，成為一種新興感染標志物，在膿毒癥、急性細菌性腦膜炎、泌尿道感染、急性胰腺炎等疾病中都體現(xiàn)了其超強的診斷價值，近期研究發(fā)現(xiàn)其在非感染性疾病的診斷中也有獨特的價值。本綜述將就HBP的生物特性以及在危重病中的診斷價值進行概述。

1 概述

1.1 HBP的結(jié)構(gòu)特性及釋放機制 HBP是一種由中性粒細胞迅速動員釋放的顆粒蛋白，本質(zhì)為一種絲氨酸蛋白酶同系物，成熟的HBP相對分子質(zhì)量為24 000，是一種包含222個氨基酸的單鏈蛋白。HBP是炎癥反應的重要介質(zhì)，許多因素都能刺激中性粒細胞分泌HBP，如抗原、細胞因子、酶和炎癥因子。HBP的釋放是由鈣內(nèi)流依賴的脫顆粒引起的，但是不同的因素都有獨特的調(diào)節(jié)HBP分泌的途徑。如來源于金黃色葡萄球菌的苯酚可溶性調(diào)制素α4與中性粒細胞表面的甲酰肽受體2結(jié)合，激活PI3K信號通路，誘導HBP釋放[1]，化膿性鏈球菌的M1蛋白通過與纖維蛋白原結(jié)合形成復合物，通過與中性粒細胞表面的β整合素結(jié)合，刺激細胞分泌HBP[2]。一直以來中性粒細胞被認為是唯一釋放HBP的細胞，但Schou等[3]發(fā)現(xiàn)單核細胞也能夠釋放少量的HBP，并且在脂肪酶存在的情況下HBP的釋放量會增加。

1.2 血管滲漏作用和趨化作用 HBP通過誘導內(nèi)皮細胞鈣離子內(nèi)流以及激活蛋白激酶C和Rho激酶，重排內(nèi)皮細胞骨架，使細胞收縮并形成細胞間隙，導致內(nèi)皮通透性增加，促進體內(nèi)微血管中大分子物質(zhì)的外流，導致血管滲漏并形成組織水腫[4]。中性粒細胞也會在外滲后的組織中釋放HBP，HBP有機會與其他細胞相互作用，并能誘導成纖維細胞遷移，成纖維細胞在炎癥反應和傷口愈合中占據(jù)重要作用，還能誘導動脈粥樣硬化斑塊中的平滑肌細胞遷移[5]。

1.3 HBP的免疫功能和作為生物標志物的可信

性 HBP作為一種多功能的天然免疫分子，在機體防御機制中起著廣泛的作用，其可以通過直接與脂多糖結(jié)合，增強白介素和腫瘤壞死因子的釋放[6]，加強機體的免疫反應來面對損傷或感染，并且在中性粒細胞中的HBP是預制的，儲存在靠近細胞膜的分泌囊泡中，當特定物質(zhì)刺激中性粒細胞時，89%的HBP通過胞吐機制迅速外放，這種釋放比其他中性粒細胞顆粒蛋白都要多[7]。

綜上所述，檢測HBP對于臨床感染性疾病的診斷意義重大，對ICU中感染性急危重癥患者診斷及判斷預后也同樣有臨床意義。

2 HBP的臨床應用

HBP的應用研究在感染性疾病中最為普遍，如膿毒癥、尿路感染、胰腺炎等疾病，同時也發(fā)現(xiàn)在非感染性疾病中HBP也顯示出了其獨特的預測價值和超強的調(diào)節(jié)能力。在ICU危重患者中特別是膿毒癥患者的HBP可達100 ng/mL，甚至超過1 000 ng/mL，此時患者正處于隨時死亡的風險中[8]。ICU危重患者中的非膿毒癥感染性疾病、腎綜合征出血熱、急性心肌梗死等疾病的HBP檢測指標也明顯升高，可達50 ng/mL，甚至>100 ng/mL[9]。因此，持續(xù)監(jiān)測HBP對ICU危重患來說意義重大，特別是處于嚴重感染和多器官功能障礙綜合征的患者。

2.1 HBP對膿毒癥和感染性休克的預測和診斷作用 膿毒癥是一種全身性感染炎癥反應，在嚴重的情況下，它會導致組織灌注不足、缺氧、乳酸酸中毒和器官功能障礙。傳統(tǒng)的“金標準”細菌培養(yǎng)的結(jié)果回報時間長，而像C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等雖然具有一定的敏感度和特異度，但它們卻是評估預后較好的指標，所以急需一項更加敏感和特異的檢驗指標來預測、診斷膿毒癥[10]。一項研究表明，在膿毒癥出現(xiàn)典型臨床癥狀前HBP已經(jīng)升高[11]，故認為HBP可作為嚴重膿毒癥早期診斷的預測指標。Linder等[12]研究發(fā)現(xiàn)，當將HBP的截斷值設為15 ng/mL時，鑒別膿毒癥與非膿毒癥的敏感度和特異度分別為87.1%和95.1%，計數(shù)的曲線下面積為0.949。Zhou等[13]又報道當HBP≥28.1 ng/mL時，HBP在診斷膿毒癥時的敏感度為84.9%，特異度為78.3%。但診斷膿毒癥的HBP最佳截斷值仍需要廣大學者的繼續(xù)探索，以提高HBP在臨床診斷的應用效能。一項關于膿毒癥治療療效的Meta分析也證實了HBP對成人膿毒癥的診斷具有較好的準確性，可作為成人膿毒癥的輔助診斷指標[14]。在第六版《中華內(nèi)科學》公布的“中國膿毒癥/膿毒癥休克治療指南”已經(jīng)將HBP作為診斷標準列入其中，并提出HBP是早期診斷膿毒癥最具價值的指標[15]。

2.2 HBP在泌尿道感染中的應用 隨著泌尿道感染患者在住院患者中比例的升高，因泌尿道感染引起的膿毒血癥患者逐漸增加，有效的診斷和治療是避免病情進展的重要途徑。金力芳等[16]在一項收集了158例患者的臨床試驗中，試驗包括89例尿路感染患者、24例疑似尿路患者、45例非尿路感染患者，另有同期50例健康體檢者作為對照組，檢測各組尿液HPB，與IL-6、尿常規(guī)和尿有形成分進行對比，結(jié)果顯示尿路感染組尿HPB水平明顯高于其他組，以32.0 ng/mL為界值尿HPB診斷尿路感染的特異度和靈敏度分別為88.6%和92.1%。尿HBP能有效區(qū)分尿路感染和疑似尿路感染患者組，尿HPB檢測具有簡便、快速、敏感度高、特異度高的特點，可以用作尿路感染的診斷指標。而且HBP不僅在泌尿道感染的預測方面有很好的價值，在區(qū)分上、下段尿路感染方面也有很好的價值[17]，比如在鑒別腎盂腎炎和膀胱炎時，HBP就明顯優(yōu)于其他標志物[18]。

2.3 HBP在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的應用 急性細菌性腦膜炎與病毒性腦炎臨床癥狀體征相似，臨床診斷主要依靠腰椎穿刺術(shù)，腦脊液檢測，但有腰椎穿刺禁忌證的患者很難確診。Kandil等[19]研究發(fā)現(xiàn)腦脊液和血漿HBP在診斷急性細菌性腦膜炎和鑒別病毒性腦膜炎方面都有作用，血漿HBP濃度以45.3 ng/mL為臨界值，其敏感度和特異度均為100%。Ren等[20]為評價腦脊液中的HBP在化膿性腦膜炎中的診斷價值，分析了308例化膿性腦膜炎患者的腦脊液HBP水平，結(jié)果與Kandil等[19]研究一致，同樣證實HBP水平可作為化膿性腦膜炎早期診斷的指標，且當腦脊液以54.7 ng/mL作為臨界值時，HBP的診斷效能最高。因此，腦脊液和血漿中的HBP水平都可作為早期診斷細菌性腦膜炎的敏感指標，幫助醫(yī)生對顱內(nèi)感染患者的病情及預后進行評估。

2.4 HBP在急性胰腺炎和術(shù)后感染中的應用 急性胰腺炎發(fā)病率逐漸增加，多數(shù)發(fā)病即表現(xiàn)為重癥急性胰腺炎，需要直接在ICU內(nèi)積極搶救治療。因該病具有發(fā)病急、病情重、病死率高的特點，所以早期診斷急性胰腺炎是否繼發(fā)感染，及時給予相應治療尤其重要。研究發(fā)現(xiàn)入院后前24 h的HBP濃度可以有效預測急性胰腺炎的嚴重程度和胰腺炎的預后，HBP的濃度上升得越高，急性胰腺炎的嚴重程度和預后越差[21]。HBP不僅在胰腺炎早期是一個有效的測量指標，在急性胰腺炎后期合并膿毒癥時同樣也是一個有效的指標。它可以有效地預測和評估急性胰腺炎是否合并感染，若早期及時檢測HBP并觀察其動態(tài)變化，有利于早期發(fā)現(xiàn)、診斷與治療，改善患者預后，降低患者死亡率[22]。

外科術(shù)后最常見的并發(fā)癥就是感染，及早發(fā)現(xiàn)感染，特別是嚴重感染，并及時給予正確的抗生素治療至關重要。傳統(tǒng)的化驗指標如WBC、PCT、CRP非常容易受到其他因素的干擾，鄧道庭等[23]在一項針對前列腺電切術(shù)術(shù)后患者的觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后發(fā)生泌尿道感染的患者尿HBP明顯升高，靈敏度和特異度較其他感染指標都高，并可以作為診斷泌尿道感染的指標。頓士娟等[24]在一項研究中收集了61例顱腦術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的患者，發(fā)現(xiàn)繼發(fā)顱內(nèi)感染的患者的腦脊液HBP較未發(fā)生繼發(fā)感染患者腦脊液的HBP明顯升高，腦脊液HBP水平的變化在評估顱腦術(shù)后繼發(fā)顱內(nèi)感染患者的病情嚴重程度及預后具有臨床意義，而且與腦脊液白細胞計數(shù)（WBC）等傳統(tǒng)指標相比，腦脊液HBP水平的變化可以更好地反映病情預測預后，有利于及時評估病情，改善臨床治療效果。

2.5 HBP作為心血管疾病的新生物標志物 急性心肌梗死及其他急危重癥心血管疾病具有起病急、病情危重、進展快的特點，大多數(shù)患者死于誤診和延誤治療，所以急需一種更具價值的指標來判斷病情進展情況。史桂蘭等[25]研究發(fā)現(xiàn)，急性主動脈夾層（AAD）患者HBP水平明顯高于急性冠脈綜合征患者，提示HBP與AAD的相關性，可作為AAD早期的篩查指標，若HBP顯示為陰性，則對排除AAD具有重要意義。Linder等[12]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)與PCT、CRP和WBC數(shù)量相比，HBP是最好的預測循環(huán)衰竭的因子。在分子層面上，Cai等[26]將獲得的HBP基因列表與心血管疾病相關基因列表進行比較，發(fā)現(xiàn)66個HBP基因與動脈粥樣硬化有關，21個與心肌炎有關，71個與心肌梗死有關，34個與心肌缺血有關。HBP在急危重癥心血管疾病中的應用需要進一步在臨床中研究和證實。

2.6 HBP在甲型H1N1和COVID-19中的應

用 Kaukonen等[27]對甲型H1N1患者進行了一項研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甲型H1N1流感患者的血漿HBP水平明顯高于正常血漿，并猜測HBP濃度增加與呼吸衰竭有關。Xue等[28]針對COVID-19患者進行了一項臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBP水平的升高與COVID-19的加重呈顯著相關性，分析顯示在功能障礙器官的影像特征出現(xiàn)前5 d，HBP的水平就已經(jīng)升高。Saridaki等[29]一項COVID-19患者呼吸衰竭的研究中也證明了HBP可以預測新冠肺炎患者的28 d的在預后及死亡率。

王玉婷等[30]在一項針對肺結(jié)核患者HBP的研究結(jié)果顯示，肺結(jié)核組HBP水平明顯高于潛伏感染組和正常對照組，且有空洞肺結(jié)核患者血清HBP水平明顯高于無空洞肺結(jié)核者，且經(jīng)過相應規(guī)范治療后，患者血清中的HBP呈現(xiàn)下降趨勢，表明HBP的水平不僅可以作為診斷肺結(jié)核的指標，還可以作為判斷是否為空洞肺結(jié)核的診斷指標，并能判斷其治療效果。雷天能等[31]研究肝硬化腹水患者發(fā)現(xiàn)自發(fā)性細菌性腹膜炎患者各項感染性指標明顯高于非感染組，HBP敏感度和特異度均高于其他感染指標。在呼吸衰竭和急性呼吸窘迫綜合征患者中研究發(fā)現(xiàn)患有ARDS的危重患者的血漿HBP水平比未患ARDS的患者要高得多[32]，另一項實驗顯示直接注射到小鼠體內(nèi)的HBP可以引起類似的肺損傷癥狀，說明HBP與肺損傷密切相關[31]。除此之外，HBP也可以作為一種預測支氣管肺泡灌洗液感染的生物標志物[32-34]。另外，HBP在其他疾病中如：嬰幼兒感染性疾病、早期鉤端螺旋體病、原蟲感染性疾病等感染性疾病中血清HBP水平也明顯升高。

綜上所述，HBP在危重病中的診斷與鑒別診斷、病情判斷和預后評估方面體現(xiàn)了其特有的價值。與CRP、WBC、PCT等這些傳統(tǒng)的感染監(jiān)測指標相比，HBP檢測具有更高的敏感度和特異度，診斷效能遠高于這些傳統(tǒng)指標。對于非感染性疾病患者是否進行HBP檢查以及是否將HBP水平作為判斷病情輕重及預后的指標需要進一步探索。臨床中發(fā)現(xiàn)部分嚴重感染患者PCT、CRP、SAA等傳統(tǒng)感染指標異常升高，但HBP檢測為陰性，也發(fā)現(xiàn)一些感染性疾病和非感染性疾病患者HBP升高，PCT、CRP等指標不高，對于這種情況也需進一步研究。對于不同體液標本的HBP與感染性疾病的關聯(lián)性還有待廣大學者進一步研究以推動HBP在臨床中的廣泛應用。

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（收稿日期：2022-04-06） （本文編輯：張爽）