隱源性卒中與卵圓孔未閉相關(guān)性的研究進(jìn)展

焦愛菊，尤 紅

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院中法神經(jīng)康復(fù)科，甘肅 蘭州 730000）

卒中是全球第二大致死原因和第三大致殘?jiān)騕1]。卒中分為出血性卒中和缺血性卒中，其中缺血性占75%～85%，TOAST分類將卒中歸為大血管疾病、小血管疾病、心臟栓塞、其他確定的原因或病因不明。大約有三分之一的缺血性卒中沒有明確的病因，或稱為隱源性[2]。隱源性卒中（CS）的潛在機(jī)制可能有隱匿性陣發(fā)性心房顫動(dòng)、卵圓孔未閉（PFO）、主動(dòng)脈弓動(dòng)脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松性動(dòng)脈粥樣硬化[3]。PFO是CS中非常普遍的現(xiàn)象，尤其是在青年人中。在CS患者中合并PFO者高達(dá)35%～40%[4]。也就是說每年約7～9萬次卒中可能是由于自相矛盾的栓塞引起的[5]。本研究就PFO解剖特點(diǎn)、PFO的檢測(cè)方法、PFO導(dǎo)致CS的可能機(jī)制以及治療做一綜述。

1 PFO解剖特點(diǎn)

卵圓孔是位于卵圓窩水平的左右心房之間的一個(gè)片狀裂隙，它存在于胎兒體內(nèi)，使靜脈血繞過功能不全的肺臟，直接進(jìn)入心臟左側(cè)，出生后，隨著正常呼吸的建立，左側(cè)心腔的壓力增加，卵圓孔也隨之關(guān)閉。如果卵圓孔持續(xù)存在超過2歲，則稱為PFO。PFO是胎兒起源的最常見的先天性心臟畸形，在成人中的發(fā)生率約為25%，平均直徑4.9 mm[6]。

2 PFO的檢測(cè)方法

基于右向左分流（RLS）的基礎(chǔ)，目前檢查PFO的常用方法有經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）和經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）發(fā)泡試驗(yàn)。

2.1 經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖

如果將心臟直視手術(shù)檢查作為金標(biāo)準(zhǔn)，TEE在檢測(cè)與卒中有關(guān)的心臟異常方面的敏感性和特異性為99%[7]（如圖1所示）。相比其他兩種方法，TEE檢查能更好的觀察左心耳（LAA），左心房，主動(dòng)脈弓的結(jié)構(gòu)和獲得房間隔的細(xì)微結(jié)構(gòu)圖像，準(zhǔn)確測(cè)量卵圓孔的大小，具有更高的敏感性和特異性，目前在臨床上，將TEE作為診斷PFO的“金標(biāo)準(zhǔn)”似乎成為大家的共識(shí)[8-9]。但是，TEE畢竟是半侵入性檢查，且需配合標(biāo)準(zhǔn)的Valsalva動(dòng)作，對(duì)于有食管病變、嚴(yán)重心肺疾病的患者并不適合檢查，而且有可能發(fā)生消化道出血、氣管痙攣、心律失常等并發(fā)癥，常作為初篩PFO陽性患者的確診檢查手段[10]。

圖1 經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢測(cè)卵圓孔未閉

2.2 經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖

TTE可用于初步PFO檢查。與TEE比較，TTE檢查無創(chuàng)、操作簡單、可靠，費(fèi)用低。雖然TTE不能識(shí)別大多數(shù)的異常，但它確實(shí)提供了有用的信息來指導(dǎo)后續(xù)的食管檢查,建議在TEE之前進(jìn)行TTE，且最新的研究表明TTE聯(lián)合腹部加壓Valsalva動(dòng)作具有良好的敏感性[11]。對(duì)于無法配合完成Valsalva動(dòng)作的患者，咳嗽動(dòng)作可替代之[12]。

2.3 經(jīng)顱多普勒超聲發(fā)泡實(shí)驗(yàn)

TCD的檢查原理是當(dāng)存在PFO時(shí)，使用帶有空氣的激活鹽水于肘靜脈快速注射，鹽水中空氣微泡不經(jīng)肺循環(huán)直接進(jìn)入顱內(nèi)，通過TCD在大腦中動(dòng)脈檢測(cè)到微栓子信號(hào)，證實(shí)PFO的存在。TCD對(duì)反常分流的詳細(xì)量化依據(jù)是大腦中動(dòng)脈（MCA）多普勒血流速度譜中微栓塞信號(hào)（MES）的數(shù)量:0 MES,無分流;1～10 MES,小分流;＞10 MES,中分流;＞10 MES伴“幕簾效應(yīng)”，大分流（如圖2所示）。與TTE相比，TCD在檢測(cè)隱源性腦缺血患者中的PFO方面較TTE敏感，但特異性較低[13]。

圖2 TCD檢測(cè)卵圓孔未閉

3 PFO導(dǎo)致CS的可能機(jī)制

1988年，Lechat等[14]首次提出隱源性卒中與卵圓孔未閉的相關(guān)性，之后越來越多的研究認(rèn)為卵圓孔未閉是隱源性卒中的潛在機(jī)制[15-18]。PFO在成人中的發(fā)生率約為25%。隱源性腦卒中患者患PFO的可能性是已知原因的腦卒中患者的3.32倍。對(duì)于PFO患者腦卒中的準(zhǔn)確機(jī)制還未明確，可能有以下理論，包括：1）自相矛盾的栓塞，PFO建立了右心房和左心房之間的直接通道，當(dāng)右心房的壓力高于左心房時(shí)，靜脈或右心房的凝塊（也包括空氣、脂肪、感染性物質(zhì)）通過PFO，繞過肺循環(huán)，可直接進(jìn)入動(dòng)脈循環(huán)引起腦栓塞，即反常栓塞；因此，研究靜脈血栓可為PFO相關(guān)的腦卒中后的二級(jí)預(yù)防提供依據(jù)。近10%～20%的PFO患者檢測(cè)到深靜脈血栓形成，大多數(shù)患者表現(xiàn)為慢性深靜脈血栓，重要的是，在一項(xiàng)研究中，80%的深靜脈血栓（DVT）是無癥狀的，指出PFO相關(guān)的腦卒中患者篩查DVT是有必要的[19-20]。由于各種高危解剖特征，如房間隔瘤、突出的腔靜脈瓣，PFO管內(nèi)原發(fā)性血栓形成，而具體的機(jī)制及是否增加卒中發(fā)生率仍存在爭議[21]。2）相關(guān)心房心律失常與PFO的存在有關(guān)。3）伴隨的高凝狀態(tài)，使其傾向于直接原位血栓形成或靜脈凝血，為矛盾栓塞創(chuàng)造了條件。

4 治療

不管是明確病因的卒中還是CS其二級(jí)預(yù)防都非常重要，對(duì)于PFO相關(guān)的CS患者其二級(jí)預(yù)防方法有口服藥物治療及PFO的介入封堵治療。

4.1 口服藥物治療

PFO相關(guān)的CS的藥物治療包括抗血小板聚集治療和抗凝治療。是選擇抗血小板治療還是抗凝治療仍存在很大爭議。Kent等[22]的薈萃分析認(rèn)為抗凝與抗血小板治療在主要的復(fù)合預(yù)后（復(fù)發(fā)性卒中、短暫性缺血發(fā)作或死亡）或單獨(dú)卒中的次要預(yù)后方面并無顯著差異。最近一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial,RCT）研究證實(shí)口服抗凝治療與抗血小板治療對(duì)隱源性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響尚不能確定[23]。

4.2 介入封堵治療

早期的實(shí)驗(yàn)研究及薈萃分析認(rèn)為，與藥物治療相比，關(guān)閉卵圓孔未閉以進(jìn)一步預(yù)防隱源性卒中并沒有顯著降低復(fù)發(fā)性栓塞事件或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，且提示了潛在風(fēng)險(xiǎn)[24-26]。而與之前的結(jié)果相反，2017年相繼發(fā)表在The New England Journal of Medicine的三項(xiàng)大型試驗(yàn)“卵圓孔未閉封堵或抗凝對(duì)比抗血小板治療預(yù)防卒中復(fù)發(fā)（CLOSE）”試驗(yàn)、“卵圓孔未閉患者中應(yīng)用封堵器和抗血小板藥物管理對(duì)卒中復(fù)發(fā)的影響（Gore REDUCE）”試驗(yàn)[27]和“比較卵圓孔未閉與現(xiàn)行治療標(biāo)準(zhǔn)以評(píng)估卒中復(fù)發(fā)（RESPECT）”試驗(yàn)[28]的研究結(jié)果表明與單純抗血小板治療組相比，PFO閉合發(fā)生卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞的繼發(fā)性復(fù)合結(jié)局明顯減少，接受PFO封閉聯(lián)合抗血小板治療的患者隨后發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)要低于單獨(dú)接受抗血小板治療的患者。The Defensf-Pfo試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，高危卵圓孔未閉（合并房間隔瘤、房間隔擺動(dòng)幅度大或PFO尺寸≥2 mm）的患者在發(fā)生隱源性腦卒中后，接受封堵治療可降低腦卒中的復(fù)發(fā)率。薈萃分析得出與抗血小板/抗凝劑相比，PFO的介入性封閉可降低卒中和卒中/TIA的發(fā)生率，而兩組之間的出血率相當(dāng)，對(duì)于中大型分流患者尤其如此，但是干預(yù)組房顫發(fā)生率更高。

5 小結(jié)與展望

PFO在CS患者中非常常見，是CS患者的潛在發(fā)病機(jī)制，臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)CS患者進(jìn)行PFO的篩查。矛盾栓塞是引起PFO患者腦卒中的最常見原因。對(duì)于PFO合并CS的患者腦卒中后的二級(jí)預(yù)防，可以使用抗血小板治療，合并DVT或高凝狀態(tài)的患者，在監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化值（INR）的同時(shí)可適當(dāng)使用抗凝治療，而部分高危的PFO患者可能從介入封堵治療中獲益。PFO與CS的相關(guān)研究仍存在很多問題，如PFO導(dǎo)致CS的發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，卒中后二級(jí)預(yù)防的口服藥物選擇及介入封堵人群的選擇，未來還需要更多的臨床依據(jù)。