椎基底動脈延長擴張癥血管重構相關病因的研究進展

束寧德　趙洋　劉慶新

【摘要】 椎基底動脈延長擴張癥（vertebrobasilar dolichoectasia，VBD）是腦血管病的一種，主要表現為椎動脈和/或基底動脈的異常擴張迂曲，屬于向外的營養不良重構。由于椎基底動脈所處位置空間狹小，供血區包含多個重要中樞，其過度迂曲擴張將產生較為嚴重的后果。目前關于VBD病因的研究較少，近期的研究結果表明炎癥、血流動力學等參與了VBD病變血管重構，進一步導致VBD的發生發展。本文現圍繞VBD血管重構相關病因的研究進展進行綜述，以期為VBD發生發展機制方面的研究提供新思路并為相關治療研究提供新方向。

【關鍵詞】 椎基底動脈延長擴張癥 血管重構 病因

Research Progress on Etiology of Vascular Remodeling in Vertebrobasilar Dolichoectasia/SHU Ningde， ZHAO Yang， LIU Qingxin. //Medical Innovation of China， 2022， 19（18）： -176

[Abstract] Vertebrobasilar dolichoectasia （VBD） is a kind of cerebrovascular disease， mainly manifested as abnormal dilation and tortuality of vertebral artery and/or basilar artery， which belongs to outward hypotrophic remodeling. Due to the narrow location of vertebrobasilar artery， the blood supply area contains several important centers， and its excessive tortuous expansion will produce serious consequences. Currently， there are few studies on the etiology of VBD. Recent research results indicate that inflammation and hemodynamics， for example， are involved in vascular remodeling in VBD， further leading to the occurrence and development of VBD. This paper reviews the research progress on the etiology of vascular remodeling in VBD， in order to provide new ideas for the study on the pathogenesis of VBD and new directions for the treatment of VBD.

[Key words] Vertebrobasilar dolichoectasia Vascular remodeling Etiology

First-author’s address： Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.18.042

椎基底動脈延長擴張癥（vertebrobasilar dolichoectasia，VBD）是一種呈慢性進行性發展的腦血管變異性疾病，主要表現為椎基底動脈的異常延長、擴張和彎曲。近些年的臨床病例研究發現VBD與卒中關系密切，尤其體現在VBD同后循環梗死上[1]。由于血管重構導致的血管延長、擴張，VBD患者面臨著血管壓迫、血栓形成、血管破裂等各種風險，異常的血管重構不僅增加了患者新發急性腦血管事件的風險，VBD患者卒中的再發風險也有所升高[2]。目前外科松解手術、支架置入術等對癥治療僅僅對于出現壓迫癥狀的患者有較理想的緩解效果[3-4]，臨床上針對VBD的治療仍不系統、成熟。

在對VBD患者及VBD大鼠模型的血管病理研究中發現，病變血管在鏡下表現為血管外徑增大，血管橫截面可見管壁內彈性層變性、退化和多發間隙，網狀纖維大量轉化、萎縮、消失、平滑肌層萎縮和變薄等結構改變[5-6]。基于上述血管形態和病理學改變，結合文獻[7]提出的血管重構定義和分類，認為外向性營養不良重構（outward hypotrophic remodeling）是VBD患者血管發生的主要病理改變。由此導致的血管畸形和腦血流灌注障礙是VBD患者出現相關臨床癥狀最主要的原因，因此明確VBD血管重構相關的病因，在為靶向藥物研究提供新的研究證據上具有重要意義

1 VBD血管重構相關病因

1.1 炎癥 高血壓、高血脂、低剪切應力等多種因素導致的內皮細胞功能失調會上調白介素、腫瘤壞死因子等炎癥因子的表達，并進一步誘導炎癥細胞的聚集，加重血管的炎癥反應。以往在對動脈瘤的研究中驗證了炎癥可通過氧化應激損傷，巨噬細胞、肥大細胞等炎癥細胞聚集，MMPs的分泌以及相關炎癥因子的釋放誘導平滑肌細胞炎癥性表型轉化，導致病變血管內彈性層破壞、重構[8]，而在動脈粥樣硬化病變血管中同樣存在巨噬細胞等炎癥細胞的內膜下浸潤以及平滑肌細胞的表型轉化[9-11]。近期，劉會等[12]研究發現，VBD大鼠病變血管中JNK炎癥信號通路被激活、MMP-9分泌量增加以及巨噬細胞標記物MAC387的表達量較正常大鼠明顯升高，并且在給予瑞舒伐他汀藥物干預后，JNK、MMP-9及MAC387表達量較前顯著下降，并在一定程度上改善病變血管迂曲程度。提示炎癥反應可能通過參與血管重構過程影響VBD疾病進展，抑制相關炎癥反應可延緩VBD發展。

1.2 血流動力學作用 剪切應力是血流產生的對內皮的摩擦力，層流剪切應力的血管舒張和抗炎特性已被證明可以增強內皮細胞的存活。應用計算流體力學方法對VBD患者血管進行數值模擬，并對獲得的血流動力學信息進行分析后發現VBD患者的椎動脈匯合部、基底動脈下段以及基底動脈尖部沿血流方向存在低管壁剪切應力區和高壁面壓力區，在本身血管完整性被破壞的VBD患者中，基底動脈下段的高壁面壓力導致了管壁的擴張，由于基底動脈主要分支的相對位置較固定，因此逐漸出現迂曲[13]。低剪切應力介導的內皮細胞自噬抑制可能在介導內皮功能障礙中發揮作用，剪切應力暴露的內皮細胞出現自噬損傷，對NO生物利用度降低，對氧化和炎癥的反應增強[14]，氧化應激通過凋亡等途徑誘導血管重構[15]。目前已通過體內外試驗證明，病理性的循環牽張力能夠通過增強自噬導致VSMCs的表型轉化，使得特別是高血壓患者的血管出現病理性重構[16-17]。VBD患者存在的低管壁剪切應力可通過自噬損傷、氧化應激等多個方面導致血管發生病理性重構。

1.3 基質金屬蛋白酶（MMPs）家族 血管平滑肌細胞（VSMCs）的存活、生長分化以及血管本身穩定性、功能的發揮均離不開細胞外基質，在組成細胞外基質的各種成分中，膠原蛋白增加血管抗破裂性[18]，彈性蛋白的破壞會導致血管的過度擴張[19]。合成型VSMCs是在內皮細胞誘導下由成熟的收縮型VSMCs分化而來[20]，能夠合成大量細胞外基質，如MMPs家族[21]。VBD大鼠病變血管中MMP-9的表達量高于正常大鼠[12]，MMP-9是MMPs家族成員之一，通過切割、破壞彈性蛋白使血管失去抗擴張能力而擴張，參與血管重構。而MMP-12被觀察到能夠直接促進血管彈性層變化，誘導血管重構[22]。MMPs家族通過降解細胞外基質，促進VSMCs的激活和遷移，使得中膜變薄而血管更易發生向外的血管重構[23]。此外慢性炎癥刺激也可以通過誘導MMPs促進細胞外基質的降解，使細胞遷移、增生、損傷、凋亡，參與血管重構[24]。同時通過對臨床病例的整理及分析發現，VBD患者病變血管的迂曲擴張程度與MMP-9及TIMPs呈正相關。由此證明MMPs參與VBD的發生發展，并且通過檢測MMP-9水平、計算MMP-9/TIMP-1的比值來評估VBD患者病情，以便及早地預防及治療，避免后續并發癥的出現[25]。

1.4 原蛋白轉化酶（PCSKs） PCSKs是絲氨酸蛋白酶的一種，實驗人員發現PCSK6（也被稱為PACE4）作為關鍵調節因子同樣參與血管重構過程中VSMCs功能的調節，它參與激活MMPs，特別是MMP14，通過對細胞外基質及彈力層的降解，使血管平滑肌脫離相對穩定的狀態，且損傷部位對促細胞去分化細胞因子反應性增強而發生平滑肌細胞表型轉化，由收縮型轉化為合成型細胞[26]，與重構過程中平滑肌細胞的遷移相關[23]。此外，PCSK3同樣被觀察到能夠影響細胞增殖、遷移以及炎癥反應等血管重構的多個過程，而PCSK9則參與獨立調節血管壁中促炎細胞因子的分泌[27]。PCSKs能夠通過激活MMPs、促進平滑肌細胞表型轉化等多種途徑參與血管重構過程。

1.5 纖溶酶原 VSMCs參與分泌的細胞基質是承受血管壁張力的物質基礎。人們在研究動脈夾層及動脈瘤時，在血管壁上檢測出大量纖溶酶原，纖溶酶原在VSMCs膜上被激活成纖溶酶，纖溶酶降解VSMCs上纖維連接蛋白，誘導VSMCs脫離ECM，使血管發生重構;組織型纖溶酶原激活劑（tPA）能夠通過上調單核細胞趨化蛋白含量，刺激單核細胞滲出血管并轉化為巨噬細胞浸潤血管及周圍組織，纖溶酶還能夠激活MMPs降解ECM及血管彈性層使平滑肌細胞發生遷移，使平滑肌層變薄擴張;還有部分學者認為纖溶酶相關血管擴張與神經支配有相關性，由于損傷血管基因表達引起神經源性血管舒張可能導致早期向外的血管重構[28]。

1.6 LDL受體相關蛋白-1（LRP-1） LRP-1是VSMCs中LDL的主要清除受體[29]，LRP-1也能夠協助吞噬纖溶酶及基質金屬蛋白酶/金屬肽酶抑制因子（MMPs/TIMP）復合物，通過降低血管壁及周圍蛋白酶的活性保護血管彈性纖維，從而減輕血管損傷，抑制血管重構。相關研究表明LRP-1表達缺乏的轉基因小鼠患動脈瘤等疾病的比例增加[19]。

1.7 自噬反應 生理狀態下，自噬處于低表達的高保守狀態，通過參與血管平滑肌的自我更新和修復，防止細胞走向衰老。當遭遇炎癥反應、氧化損傷、代謝功能障礙、灌注不足等病理改變時，自噬通過監測體內AMP濃度、AMP/ATP比值以及某些異常蛋白聚集，激活自噬反應，協助機體渡過應激階段[30]，抑制細胞凋亡及內質網應激依賴性炎癥，在保存血管完整性方面發揮關鍵作用[31]。但當自噬大量清除細胞內的物質且超過一定閾值時，便會對細胞造成不可逆的損傷，導致細胞死亡。

近期在對血管相關性疾病研究過程中發現，自噬的調節失衡參與血管重構相關疾病進程。二甲雙胍是常見的自噬調控藥物，作為常見的AMPK激活劑通過抑制mTOR增強細胞自噬，影響細胞的表型轉化、遷移、細胞凋亡等其他細胞死亡方式。He等[32]向大鼠腹主動脈灌注彈性蛋白酶，通過破壞血管的彈性纖維制造腹主動脈瘤的大鼠模型，并通過對模型大鼠進行二甲雙胍灌胃治療后發現二甲雙胍能夠通過激活自噬抑制腹主動脈瘤的形成，同時抑制平滑肌細胞的表型轉化。Wu等[33]、Liu等[34]的研究中發現動脈瘤相關因子激活自噬在體外具有細胞保護作用，如亞精胺、STAT3抑制劑通過激活、維持自噬抑制血管炎癥及動脈瘤進展，然而Azza等[14]通過系統性回顧研究發現，與其促生存作用相反，通過動脈瘤相關細胞因子OPN激活自噬可增強細胞凋亡，突出自噬的雙重作用;在動脈夾層中，有研究表明過度的自噬激活是主動脈夾層的特征性表現，而適當自噬激活對主動脈夾層有可能存在治療作用[35];基礎自噬在早期動脈粥樣硬化中具有動脈粥樣硬化保護作用，但在晚期動脈粥樣硬化斑塊中功能失調，可能產生有害后果[36]，Yusuke等[22]的實驗也證實在血管向外重構的過程中，存在自噬缺陷的SMCs出現動脈粥樣硬化改變比例也有相應的增強加。VBD同動脈瘤重構類型相同，自噬的調控失衡極有可能也參與了VBD的進程，同時參與VSMCs表型的轉變及血管重構。自噬作為體內重要的生物學過程之一，其調節失衡影響了動脈瘤、動脈夾層等多種血管重構疾病，因此也有可能參與到同屬于向外的營養不良重構的VBD的發展過程中，關于自噬是否參與VBD的進程，目前尚無相關的基礎實驗研究，仍需要進一步實驗證明。

2 總結與展望

綜上所述，根據血管形態變化對血管重構相關疾病進行歸類，VBD屬于向外的營養不良重構類疾病，與動脈瘤、夾層等有著相似的形態學特點。從血管重構角度出發，VBD影響因素包括炎癥、血流動力學因素、MMPs、PCSKs、纖溶酶原等的釋放、LRP-1等，且極有可能與自噬相關。筆者希望通過對VBD血管重構相關病因的研究，豐富疾病早期篩查及臨床診斷方法，并為臨床上的治療提供新的理論依據。

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（收稿日期：2022-04-11） （本文編輯：姬思雨）