新生兒德朗熱綜合征一例報告并文獻復習

陳宇航，王佩安，戴玉璇，應玲靜

德朗熱綜合征（CDLS）是一種罕見的多發性先天發育異常綜合征，可合并多器官發育畸形，目前缺乏有效的治療手段，若患兒存在畸形較多、生后喂養困難等往往難存活至成年。本文就1 例CDLS 報道如下。

1 病例

患兒，男，出生后14 min，因36+周早產收住金華市中心醫院新生兒科。患兒系G3P1，因其母“胎盤早剝”剖宮產娩出，羊水600 ml，色清，無早破，1、5 min Apgar評分均為10 分，臍帶短（約25 cm），出生體質量2 050 g。患兒家族中無類似疾病史，父母非近親結婚，父親29 歲，體健，O型血。母親28 歲，體健，B 型血，孕期體健，既往曾流產2 次，具體原因不詳。入院查體：T36.1℃，P132次/min，R60次/min，BP：62/39mmHg（1mmHg≈0.133kPa），血氧飽和度（SpO2）97%，身長40 cm，頭圍30.8 cm，胸圍30 cm，特殊面容，雙側眉毛細長，突眼，短鼻，鼻孔前傾，淺人中，上唇薄，嘴角下垂，小下頜，頸短，前額發際線低，神志清，前囟平，反應尚可，枕部皮膚增厚，無三凹征，兩肺呼吸音粗，對稱，未聞及干濕性啰音，心律齊，心音中等，未聞及雜音，腹軟，肝脾肋下未及，四肢短小，肌張力正常，通貫掌，陰莖短小，雙側睪丸未降，四肢及背部多毛。入院后相關化驗檢查：血常規、尿常規、大便常規、血生化、血氣分析、血培養、顱超、胸腹聯合片均正常；泌尿系B 超示雙腎多發囊腫，左腎盂分離；B 超示雙側腹股溝管內睪丸樣回聲；心臟彩超示房間隔繼發孔型缺損（約2 ～3 cm）；肝膽胰脾B 超示膽囊內絮狀回聲（膽汁淤積？），肝胰脾未見異常；顱腦MRI 示大枕大池考慮；全外顯子測序示：NIPBL 基因變異（見表1）。治療16 d后自動出院，出院時體質量2 070g，奶量25ml q2h。目前患兒隨訪至2 歲4 個月，身高72 cm，體質量8 kg，視力正常，聽力中度受損，能無意識喊“爸爸”、“媽媽”，能扶站，尚不會走。

表1 常用降糖藥的主要特性對比

表1 患兒全外顯子組基因測序報告

2 討論

德朗熱綜合征（CdLS）由荷蘭兒科醫生Cornelia de Lange 于1933 年首次報道，又名阿姆斯特丹侏儒癥，是一種累及多系統的罕見遺傳性疾病，對全身多臟器均有影響，發病率約為1/10 000 ～1/30 000[1]。CdLS 為常染色體顯性遺傳病，家族性發病少見，大多為散發，目前發現至少有NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21、溴結構域蛋白4、組蛋白去乙酰化酶8、錨蛋白重復域11 等7 個基因與之有關，最常見的是NIPBL基因突變[2]。其癥狀非常廣泛，影響全身各臟器系統，包括心臟、骨骼、胃腸、視覺和聽覺系統。面部特征是該綜合征的最主要特征，包括小頭畸形、高額頭、短脖子、濃密的眉毛、長而卷曲的睫毛、上瞼下垂、斜視、小鼻子、鼻孔前傾、薄上唇、魚狀嘴、長人中、腭裂及小下頜。口腔表現包括腭裂、巨舌癥、小牙癥、部分無牙癥和牙齒萌出延遲。骨骼特征包括身材矮小、腳趾和手指傾斜、多毛。胃腸道問題主要包括胃食管反流病、嘔吐、打嗝、胃灼燒感或間歇性食欲不振。視力問題包括眼球震顫、斜視、上瞼下垂或近視。聽覺缺陷包括輕度到中度甚至嚴重的聽力損失，由于耳道狹窄，導致慢性耳道引流異常等問題。心臟缺陷包括先天性心臟病，最常見的是室間隔缺損。心理問題很常見，平均智商分數為53 分，屬于輕度至中度智力遲鈍，溝通能力受到阻礙，表現為發音錯誤、輔音失真或缺失。其他不太常見的癥狀包括癲癇發作、多動癥、易怒、睡眠障礙和自殘行為等[3]。2018 年由9 個國家30 個機構的43 名專家制定了CdLS 診斷和管理專家共識[1]，根據表型分為主要特征和次要特征，主要特征每項記2 分，次要特征每項記1 分，主要特征有：濃眉或連眉；短鼻；鼻孔前傾或塌鼻梁；長人中或淺人中；嘴角下垂或薄上唇；無指或少指；膈疝；次要特征包括：發育遲緩或智力障礙；宮內發育遲緩（＜2SD）；出生后生長落后（＜2SD），小頭畸形，小手足；指短；多毛。使用這些特征制定了共識標準：如果至少存在3 個基本特征，評分≥11 分表示經典型CdLS；如果至少存在兩個基本特征，評分9 ～10 分表示非經典型CdLS；如果至少有一個基本特征存在，CdLS 評分≥4 分提示需進行分子檢測CdLS，＜4 分不建議進行分子檢測。無論已知基因中是否存在致病變異，評分≥11 分均可確診為CdLS。該患兒CdLS 的評分為12 分且全外顯子基因測序示NIPBL基因突變，可診斷為經典型CdLS。本次基因檢測在NIPBL 基因中檢出的變異c.6343+1G＞A為“致病性變異”，經父母樣本驗證，受檢樣本檢出的NIPBL 基因變異為新發變異。相關資料[4]顯示目前國內CdLS 基因突變均為NIPBL 基因突變，該患兒的基因變異情況與此資料相符。

大多數CdLS 患兒如果得到適當的照顧可以存活到成年。特別是嬰幼兒期的照顧尤為重要，現實中，其壽命比一般正常人短10 ～20 年，這取決于及時和適當的醫療干預和畸形的嚴重程度。研究顯示，圍產期死亡最常見的原因是先天性膈疝（＞33%），其次是先天性心臟病（17%）和呼吸系統疾病（13%）；嬰兒死亡最常見的原因是呼吸系統問題（35%）、心血管疾病（27%）和胃腸道問題（18%），其次是敗血癥（4%）和中樞神經系統問題（4%）；青春期前兒童和青少年死亡的主要原因是呼吸系統問題（32%）、腸胃問題（18.8%）、事故和心血管疾病（10.2%）以及中樞神經系統疾病（9%）[5]。

CdLS暫無有效的治療方法，主要是對癥治療和防治感染，一旦確診，需要兒科、眼科、五官科、小兒外科及康復科等多學科合作以及終身隨訪。早發現、早治療尤為重要，如針對器官畸形，需及時進行外科手術矯正；針對聽力障礙，可植入人工耳蝸一定程度上改善其預后[6]。針對身材矮小明顯者可使用生長激素治療[7]。CdLS 還可能合并其它常見的慢性疾病。由于醫護人員對CdLS 缺乏了解，難以獲得可靠的早期病史。

CdLS 雖然是一種罕見病，但該病對患兒個人的身心健康影響很大，對家庭造成沉重負擔，孕前遺傳咨詢、定期產檢可有效的減少該病的發生，如在妊娠20 ～25 周，可通過超聲檢查進行初步診斷，最明顯的異常是上肢缺失或異常短小，進行三維超聲檢查，可發現長睫毛、多毛、低耳位和小頜畸形等。對于CdLS 患兒的家長有再生育需求時，更需做好嚴密的產前檢查、遺傳學咨詢，從而做到優生優育。