血清Clara細胞蛋白16和內皮生長因子水平與急性呼吸窘迫綜合征患者的相關性研究

李湘甜 林紹怡 陳 斌 李秀玲 廣東醫科大學附屬第三醫院重癥醫學部，廣東省佛山市 528000

急性呼吸窘迫癥(ARDS)是一種呼吸內科常見的重癥疾病，其主要顯著特征為頑固性低氧血癥，具有較高的病死率[1-2]。引起ARDS的原因較多，不同病因引起的ARDS的發病機制差異較大，但臨床多表現為呼吸窘迫、低氧血癥及起病劇烈等，相關文獻顯示ARDS病死率在40%～50%[3-5]，嚴重危害患者生命健康，加重患者家屬負擔。治療前大部分醫師會根據患者臨床癥狀、氧合狀態及CT影像學檢查判斷ARDS患者的病情進展情況，但大多數情況下具有局限性且預測不佳，因此尋找一個特異度更好的血清指標輔助預測ARDS患者病情進展是目前研究的熱點和重點。臨床資料顯示[6]，ARDS病理基礎為患者機體的免疫調節及炎癥反應出現失控，導致患者的肺血管內皮及肺泡上皮遭受損傷，引發呼吸窘迫及低氧血癥。血清Clara細胞蛋白16(CC-16)是指支氣管黏膜Clara細胞合成分泌的特異性蛋白[7]，參與了炎性反應，既往研究顯示CC-16表達水平異常參與了慢性阻塞性肺炎的發病過程，且其病情進展與表達水平高低息息相關。血管內皮生長因子(VEGF)是由血小板源性生長因子家族分泌的蛋白[8]，其表達水平可增強血管內皮的繁殖能力，有提高機體內皮細胞通透性及血氧濃度的作用。目前關于CC-16及VEGF聯合診斷的相關研究較少，基于此，本文分析血清CC-16和VEGF水平與ARDS患者的相關性，旨在探討其診斷預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇某醫院2018年3月—2021年3月收治的ARDS患者53例作為觀察組，進行前瞻性分析，按氧合狀態分為輕型組14例(200mmHg0.05)，有對比價值。輕型組：男8例，女6例，年齡45～75歲，平均年齡(58.32±6.13)歲；病程1～6個月，平均病程(3.03±0.62)個月。中型組：男11例，女12例，年齡43～79歲，平均年齡(60.01±6.42)歲；病程1～8個月，平均病程(3.21±0.55)個月。重型組：男10例，女6例，年齡43～81歲，平均年齡(64.76±7.59)歲；病程1～8個月，平均病程(3.31±0.69)個月。輕、中、重型組的一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法 觀察組于入院確診為ARDS后第2天早晨抽取空腹8h以上的靜脈血5ml，對照組于體檢當天抽取空腹8h以上的靜脈血5ml。將兩組對象的血液樣本在室溫下放置1h后，采用醫用離心機，轉速2 500r/min，離心半徑為10cm進行離心，10min后分離上層血清，置入-80℃冰箱靜置，以待檢測。采用酶聯免疫吸附法檢測(ELISA)血清CC-16及VEGF。儀器采用全自動酶聯免疫分析儀(德國胡曼生化診斷有限責任公司， 國械注進：20192222464)，試劑盒采用ML-Elisa-1558(購自美國R&D公司)，根據試劑盒說明書進行血清CC-16及VEGF表達水平檢測。預后分析，對觀察組所有患者采取機械通氣治療，并給予ARDS針對性治療，同時記錄觀察組所有患者入院后4周內的生存狀況，將其分為死亡組和生存組。

1.3 觀察指標 (1)對比觀察組與對照組血清CC-16及VEGF的表達水平；(2)對比輕、中、重型組不同氧合狀態患者的血清CC-16及VEGF的表達水平；(3)對比入院后4周內死亡組及生存組的血清CC-16及VEGF的表達水平；(4)Logistic回歸分析ARDS患者的病情進展因素；(5)分析血清CC-16及VEGF對ARDS患者預后的預測價值。

2 結果

2.1 觀察組與對照組血清CC-16及VEGF表達水平比較 觀察組患者的血清CC-16及VEGF表達水平均明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 觀察組與對照組血清CC-16及VEGF表達水平比較

2.2 輕、中、重型組血清CC-16及VEGF表達水平比較 輕、中、重型組血清CC-16及VEGF的表達水平差異有統計學意義(P<0.05)，且隨氧合狀態變差，CC-16及VEGF的表達水平呈現顯著上述趨勢，其中重型組>中型組>輕型組(P<0.05)，見表2。

表2 輕、中、重型組不同氧合狀態患者的血清CC-16及VEGF表達水平比較

2.3 死亡組及生存組入院后4周內血清CC-16及VEGF表達水平比較 入院后4周內死亡病例有20例，生存病例有33例，病死率為37.74%。死亡組的血清CC-16及VEGF的表達水平均明顯高于生存組(P<0.05)，見表3。

表3 死亡組及生存組入院后4周內血清CC-16及VEGF表達水平比較

2.4 Logistic回歸分析ARDS患者病情進展因素 將血清CC-16及VEGF作為自變量，ARDS病例的觀察組及正常人的對照組作為因變量進行Logistic回歸分析，結果顯示，血清CC-16及VEGF為ARDS發生的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 Logistic回歸分析ARDS患者病情進展因素

2.5 血清CC-16及VEGF對ARDS患者預后預測價值 兩項血清指標聯合診斷的靈敏度高于單個指標，但其特異度有所降低，而youden指數高于其他兩個單項指標，兩項聯合總體預測價值最高。見表5。

表5 血清CC-16及VEGF對ARDS患者預后預測價值

3 討論

引起ARDS的因素較多，如嚴重感染或創傷等，導致患者的肺泡上皮細胞損傷，影響患者機體內氣體交換出現障礙[10]，進而出現嚴重的低氧血癥，危害患者生命健康，目前治療ARDS的主流方法為呼吸機正壓通氣，以改善患者氧合狀態，幫助患者脫離生命危險[11]。相關文獻顯示[12]，ARDS患者常伴有其他并發癥，預后效果不佳，病死率較高。因此，越早診斷患者病情進展程度[13]，越有利于患者預后，尋找一種有效的診斷指標對醫生評估病情嚴重程度及制定治療方案有著重要意義。迄今為止，醫學普遍認為炎癥反應參與了ARDS的發病過程，這可能是由于外源性因素在急性肺損傷時[14]，會增加對肺泡巨噬細胞的刺激性，加重肺部炎癥反應，導致患者的肺部毛細血管通透性增加，引起低氧血癥，最終發生ARDS。CC-16具有抗炎、抗氧化及免疫調節的作用[15]，正常情況下人體肺泡表面CC-16表達較高，而血液中含量較低，當肺部損傷或炎癥發生時CC-16表達水平有明顯上升，且普遍認為CC-16為支氣管細胞功能障礙及肺損傷的血清標志物。而VEGF是促進內皮細胞增殖分化的重要蛋白，可增加毛細血管通透性，參與肺水腫等疾病[16]。

本文結果顯示，觀察組患者的血清CC-16及VEGF表達水平均明顯高于對照組，說明CC-16及VEGF參與了ARDS的發生，這可能是由于ARDS患者發病時，機體大面積出現炎癥反應，刺激Clara細胞生成CC-16，損傷患者肺泡上皮細胞及毛細血管，進而誘導VEGF水平增高，導致毛細血管通透性變高，CC-16由毛細血管進入血液，使得出現ARDS患者血清中CC-16及VEGF表達水平高于常人。同時結果還顯示，輕、中、重型組血清CC-16及VEGF的表達水平差異有統計學意義，呈重型>中型>輕型表現，且死亡組的血清CC-16及VEGF的表達水平均明顯高于生存組，表明CC-16及VEGF的表達水平參與了ARDS的病情進展，且其表達水平越高說明病情越嚴重。筆者認為ARDS隨著病情進展，炎癥反應加劇進一步導致Clara細胞分泌更多CC-16，導致肺部氣泡損傷加劇，影響VEGF分泌增加，雙重影響中，兩者表達水平越來越高，導致ARDS患者氧合狀態更差，因此ARDS病情嚴重程度與CC-16及VEGF表達水平密切相關，在Logistics相關性分析中也證實這一結果，CC-16及VEGF為ARDS發病的獨立危險因素。診斷預測價值對比中，兩項血清指標聯合診斷的靈敏度高于單個指標，且youden指數高于其他兩個單項指標，因此兩項聯合總體預測價值最高。

綜上所述，血清CC-16及VEGF參與了ARDS患者發病的過程，且為發病的獨立危險因素，兩項指標聯合對判斷ARDS患者的病情進展有更高可靠性，可作為ARDS早期診斷或預后的重要指標。