調強放療聯合小劑量甲磺酸阿帕替尼治療原發性肝細胞癌合并梗阻性黃疸的療效觀察

劉莎 韋燕 原浩

原發性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我國常見的惡性腫瘤之一,通常診斷較晚,治療效果以及預后不佳,占全球惡性腫瘤相關死亡原因第三位。黃疸是HCC 晚期并發癥之一,常見原因有肝硬化或腫瘤細胞侵犯造成正常肝細胞的壞死、水腫等引起的肝細胞性黃疸；肝臟腫瘤侵及肝門區,或轉移性淋巴結壓迫膽管和膽管癌栓引起［1］。該類型患者大部分失去根治性手術機會,治療上以姑息治療為主,目前常用解除梗阻方法有介入治療、手術切開引流以及放療［2,3］。但是部分患者常常不能耐受或不愿接受介入治療及手術切開引流的治療方法,而單純放療效果有限。甲磺酸阿帕替尼是我國自主研發的高度選擇性小分子靶向酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。多項研究表明甲磺酸阿帕替尼在晚期HCC 治療中療效良好［4-6］。本研究回顧性分析采用調強放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)聯合小劑量甲磺酸阿帕替尼治療20 例HCC 合并梗阻性黃疸患者的近期療效及不良反應。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年1 月～2022 年1 月本院20 例有完整臨床以及隨訪資料的HCC 合并梗阻性黃疸患者作為研究對象。所有患者根據計算機斷層掃描(computed tomography,CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、內鏡下逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)結合臨床診斷明確。初診患者經外科會診無根治性手術指征,不適宜或不愿行介入治療的梗阻患者。其中男19 例,女1 例；平均年齡(53.00±7.30)歲；18 例有乙肝病史；PS 評分1 分4 例,2 分11 例,3 分5 例；16 例患者有3 個及以上肝臟腫瘤；腫瘤直接侵犯,或肝門區壓迫15 例,膽管癌栓2 例,壓迫并膽管癌栓3 例；所有患者的谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶在正常或輕度升高(≤2 倍正常高值)。見表1。

表1 20 例患者的一般資料［n(%),］

表1 20 例患者的一般資料［n(%),］

1.2 治療方法 入院時伴有肝功能輕度受損患者,放療的同時給予還原性谷胱甘肽和/或異甘草酸鎂等藥物降酶治療。所有患者均接受調強適型放療(intensitymodulated radiation therapy,IMRT),采用真空墊進行體位固定,CT 模擬定位,掃描范圍為肝臟上緣上2 cm,下界為腎臟下緣。腫瘤靶區(gross tumor volume,GTV)：結合CT 增強掃描、MRI、ERCP 檢查綜合評估,必須包括肝門區腫瘤、淋巴結以及膽管癌栓病灶；如肝臟腫瘤靠近肝門區,經評估剩余肝組織能代償,則包括該部分的肝腫瘤,否則GTV 只包括肝門區域。給予總量46～50 Gy/23～25 F,常規分割(2 Gy/次,5 次/周)。同期使用甲磺酸阿帕替尼250 mg,1次/d,28 d為1個周期,一直服用至腫瘤進展或不可耐受。放療開始前及放療結束時,完善肝功能、膽紅素、腎功能、血常規、尿常規等資料,并行CT、MRI 評估腫瘤情況。

1.3 觀察指標及判定標準 觀察患者的近期療效及不良反應發生情況。治療療效果評價參照實體瘤療效評價標準1.1 版(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST1.1),分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩定(stable disease,SD)、疾病進展(progressive disease,PD)；客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/總例數×100%。疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。按世界衛生組織(world health organization,WHO)抗癌藥物毒副反應的0～4 級分度標準評價藥物不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0 統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 20 例患者均按計劃完成放療聯合甲磺酸阿帕替尼靶向治療。放療結束后評估腫瘤情況,結果顯示肝臟病灶CR 1 例(5.00%),PR 6 例(30.00%),SD 6 例(30.00%),PD 7 例(35.00%),ORR為35.00%,DCR 為65.00%。治療后,患者總膽紅素、直接膽紅素均較治療前明顯下降,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。中位PFS 為4.5 個月［95%CI=(4.28,4.72)］。見圖1。

表2 20 例患者治療前后總膽紅素、直接膽紅素水平比較(,μmol/L)

表2 20 例患者治療前后總膽紅素、直接膽紅素水平比較(,μmol/L)

注：與治療前比較,aP＜0.05

2.2 不良反應 治療期間出現最常見的不良反應有高血壓(65.00%)、惡心嘔吐(55.00%)、紅細胞減少(50.00%)、血小板減少(35.00%)、中性粒細胞減少(30.00%)、蛋白尿(30.00%)、手足綜合征(25.00%)及乏力(25.00%)。3 級不良反應主要為高血壓,未出現4 級不良反應。不良反應經治療均可控制。見表3。

表3 20 例患者治療期間的不良反應發生情況［n(%)］

3 討論

HCC 在我國是常見的惡性腫瘤,梗阻性黃疸的出現提示預后不良,常見原因有肝細胞廣泛壞死引起的以間接膽紅素升高為主的肝細胞性黃疸,以及肝臟腫瘤侵及肝門區,或轉移性淋巴結壓迫膽管和膽管癌栓引起的以直接膽紅素升高為主的梗阻性黃疸［7］。該類型患者預后被認為比門靜脈癌栓差,可導致膽管炎、膽道出血等嚴重癥狀,并可導致肝衰竭,大部分失去根治性手術機會,以姑息治療為主,常用解除梗阻方法有介入治療、手術切開引流、放療［8-10］。索拉非尼是晚期HCC 的標準一線治療方法。Liang 第［11］的一項研究使用多模態分子成像技術,包括生物發光成像(BLI)、生物發光斷層掃描(BLT)、熒光分子成像(FMI)、計算機斷層血管造影(CTA),在體外和體內系統地研究和比較了阿帕替尼和索拉非尼在肝癌中的抗腫瘤和抗血管生成作用,并對兩種藥物的安全性和副作用進行了系統評價。結果發現,阿帕替尼在肝細胞癌中具有與索拉非尼相似的抗腫瘤和抗血管生成作用,且毒性較小。這些發現可能為阿帕替尼治療HCC 患者提供臨床證據。2020 年的ASCO 會議,公布了阿帕替尼二線治療晚期肝細胞癌患者的隨機雙盲、平行對照、多中心Ⅲ期臨床研究［12］,并于2021 年5 月在Lancet Gastroenterol Hepatol 發表,這項研究將經過標準的一線治療失敗后的HCC 患者,按2∶1 比例隨機入組,共納入393 例患者(阿帕替尼組261 例,用藥劑量750 mg,q.d.；安慰劑組132 例)。阿帕替尼組和安慰劑組中位PFS 分別為4.5 個月和1.9 個月；中位總生存期(OS)分別為8.7 個月和6.8 個月。與安慰劑相比,阿帕替尼顯著延長中位OS 及PFS。臨床上,對于晚期不可手術的HCC,多采用聯合治療,對于接受阿帕替尼聯合TACE治療的患者,有學者推薦口服劑量為500 mg,然而,部分患者,特別是老年患者以及肝功能欠佳患者,可能不能耐受這種劑量,有的患者不能連續服藥,有的甚至不得不提前終止治療。目前多項研究發現小劑量阿帕替尼在聯合治療惡性腫瘤方面在保證療效的前提下,有更好的耐受性［13,14］。Xu 等［15］的研究顯示,阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療晚期HCC 患者,推薦阿帕替尼用量為250 mg,不良反應主要為可控的轉氨酶升高和高血壓。本研究回顧性收集的患者一般狀況欠佳,PS評分主要以2～3 分為主,同時伴有高膽紅素血癥,因此經過綜合考慮,在聯合放療的過程中,采取阿帕替尼250 mg 的小劑量,在局部放射放療解除梗阻的情況下,保證全身治療,同時盡可能降低嚴重不良反應的發生風險,獲得了比較理想的效果。結果顯示ORR 為35.00%,DCR 為65.00%,中位PFS 為4.5 個月,該結果與相關研究相仿(ORR 為32.6%,DCR 為80.65%)［5,6］。血清總膽紅素和直接膽紅素水平是黃疸程度的最直接體現,能夠一定程度反映膽道梗阻的情況,誤差較小且易于測量,不會對患者造成額外的經濟負擔,因此將其作為評估梗阻緩解的指標進行定量分析。結果顯示,治療后,患者總膽紅素、直接膽紅素均較治療前明顯下降,差異具有統計學意義(P＜0.05)。提示聯合治療有助于緩解梗阻,顯著降低血清膽紅素。

調強放療聯合小劑量阿帕替尼治療的安全性及耐受性良好,出現的不良反應主要是惡心嘔吐。惡心嘔吐癥狀考慮主要與十二指腸受到射線累及照射有關。血液系統的毒性,除藥物毒性及放療不良反應外,可能與患者營養不良以及脾功能亢進有關。治療過程中高血壓發生率為65.00%,而達到3 級不良反應發生率為20.00%,這與甲磺酸阿帕替尼藥物不良反應有關,這些患者經過降壓治療均可控制。但由于樣本量較少,相對較高的高血壓發生率是否與聯合放療相關尚需要進一步研究。

另外,本研究中GTV 結合CT 增強掃描、MRI,ERCP 檢查綜合評估。放療范圍包括肝門區腫瘤、淋巴結以及膽管癌栓病灶；如肝臟腫瘤靠近肝門區,若經評估考慮剩余肝組織能代償,則包括該部分的肝腫瘤,否則GTV 只包括肝門區域,以保障患者肝臟照射在可耐受范圍之內。為了盡量避免存在肝硬化基礎疾病的患者在治療期間發生急性肝衰竭,選擇的患者轉氨酶必須在正常或輕度升高(≤2 倍正常高值)水平。

本研究存在一些不足,主要為樣本量較小,且為回顧性研究,放療區域主要集中在肝門區域,對遠隔的肝臟腫瘤照射不足,并且可能對二程放療造成一定的影響。由于研究為回顧性分析,患者在放療結束后行CT及MRI 進行療效評價的時間存在差異,因此在臨床療效各方面的分析有一定局限性。如能進行前瞻性研究,增加樣本量,篩選可能獲益人群,將能為臨床提供更好的參考。

目前關于甲磺酸阿帕替尼聯合治療的研究很多,包括聯合化療、放療、介入治療、免疫治療等,許多研究證實了其獲益［16］,如何根據患者的病情進行個體化治療需要更多的研究及系統的總結及指導。本研究亦為晚期肝癌,特別是體力評分較差,梗阻性黃疸明顯但肝功能尚可患者的治療提供了一種選擇。

綜上所述,調強放療聯合小劑量甲磺酸阿帕替尼治療HCC 梗阻性黃疸患者,有助于解除膽道梗阻,降低血清膽紅素,對肝臟原發灶有較好的客觀療效,安全性良好。