他汀類藥物對維持性血液透析患者生存預后的影響

任翔 張立元

徐州醫科大學附屬連云港醫院腎內科，連云港 222061

終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）為各種原因導致的腎臟疾病的終末階段。在我國，ESRD的發病率和病死率均處于較高水平［1］。維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）為目前臨床應用較為廣泛的ESRD治療方法，可有效緩解患者臨床癥狀并延長生存期［2］。但經長期隨訪發現，隨著血液透析治療時間延長，接受MHD治療的ESRD患者長期生存率逐漸下降，心血管事件發病風險逐漸增加［3］。慢性腎臟病早期即可存在脂代謝異常，而MHD患者的脂代謝問題更為普遍和突出，發生率高達80%左右［4］。高血脂水平可增加MHD患者心腦血管事件和高血壓等的發病風險［5-6］。故調節血脂平衡對改善MHD患者心腦血管事件及相關死亡事件發生具有重要意義。他汀類藥物為臨床常用的調脂藥物，除降脂作用外，還具有良好的抗炎、抗氧化、降低心血管事件發病風險的作用［7］。目前就他汀類藥物對MHD患者生存預后的影響的長期隨訪報道尚少。因此，本研究回顧性研究他汀類藥物對MHD患者生存預后的影響，旨在為臨床提供參考。

資料與方法

1、臨床資料

回顧性研究以2012年6月至2015年6月在徐州醫科大學附屬連云港醫院血液透析中心接受MHD治療的186例ESRD患者作為研究對象。（1）納入標準：①18～85歲；②明確診斷為ESRD；③接受MHD治療且時間超過3個月；④轉歸明確。（2）排除標準：①合并惡性腫瘤疾病、重要臟器嚴重功能不全或急慢性感染；②透析治療前有腎移植史或腹膜透析等腎臟替代治療史；③研究所需數據缺失；④既往或現有冠心病、心力衰竭等心血管疾患；⑤依從性差。將入組前及隨訪期間連續3個月使用他汀類藥物治療的患者作為他汀組（48例），未使用他汀類藥物治療的患者作為非他汀組（138例）。研究符合醫院倫理委員會相關規定，患者對本次研究知情同意。

2、治療方法

兩組患者在對癥支持治療基礎上采用碳酸氫鹽進行MHD治療，2～3次/周，4～5 h/次，他汀組在非他汀組基礎上給予他汀類藥物，等效劑量換算表見表1。

表1 他汀類藥物等效劑量換算表

3、觀察指標

3.1、一般資料 記錄患者年齡、性別、身高、體質量、透析前舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、透析前收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、透析年份、透析時間、每周促紅細胞生成劑使用劑量、原發病，抗血小板藥物、抗凝藥物、降糖藥物、鐵劑、磷結合劑、碳酸鈣、碳酸鑭、司維拉姆、西那卡塞、維生素D使用情況，體質量指數（body mass index，BMI）=體質量（kg）/身高（m）2。

3.2、相關指標檢測 胸口正位X線片檢查測定患者心臟最大橫徑和胸腔最大橫徑，心胸比率=心臟最大橫徑/胸腔最大橫徑，超聲心動圖測定患者每搏輸出量及心室舒張末期容積量，左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）=每搏輸出量/心室舒張末期容積量。抽取患者靜脈血，采用比色法測定血清血紅蛋白（hemoglobin，Hb）水平，采用免疫比濁法測定血清鐵蛋白水平，采用亞鐵嗪比色法測定血清鐵水平和總鐵結合力，轉鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）=血清鐵/總鐵結合力，采用終點比色法測定血清白蛋白（albumin，Alb）水平，采用分光光度法測定血漿鈣（calcium，Ca）水平，采用微量法測定血漿磷（phosphorus，P）水平，采用酶聯吸附法測定血漿甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）水平，采用脲酶-谷氨酸脫氫酶法測定血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平，采用酶法測定血清肌酐（creatinine，Cr）水平，采用微量法測定血清總膽固醇（total cholesterol，TC）和三酰甘油（triglyceride，TG）水平，采用干式免疫熒光法測定血清C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，采用免疫層析法測定全血糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平。記錄透析前后BUN水平、透析時間（h）、超濾量（L）、透析后體質量（kg），尿素清除指數（Kt/V）=-In（透析后與透析前BUN的比值-0.008×透析時間）+（4-3.5×透析后與透析前BUN的比值）×超濾量/透析后體質量。

3.3、臨床結局 采用電話或門診復診的方式隨訪，隨訪日期截止至2020年6月30日，本次研究中所有患者均獲得完整隨訪，記錄隨訪患者臨床結局（死亡、死亡原因，1年、3年、5年存活）。

4、統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料符合正態分布，用（±s）表示，比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料用頻數（%）表示，總例數<40或最小理論頻數<1，采用Fisher確切概率法；總例數≥40且最小理論頻數為1～5，采用卡方校正法；總例數≥40且最小理論頻數>5，采用卡方非校正法。生存率采用Kaplan-Meier生存分析。采用COX回歸模型分析MHD患者生存預后影響因素。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、兩組患者基線資料比較

與非他汀組比較，他汀組患者透析前SBP高、透析年份短、每周促紅細胞生成劑使用劑量低、LVEF大、Alb水平高、TC和TG水平低、CRP水平低（均P<0.05），見表2。

表2 兩組接受維持性血液透析治療的終末期腎病患者基線資料比較

2、兩組患者臨床結局比較

與非他汀組比較，他汀組患者病死率低、因心血管疾病死亡比例低、3年和5年存活率高（均P<0.05），見表3、圖1。

表3 兩組接受維持性血液透析治療的終末期腎病患者臨床結局比較[例（%）]

圖1 兩組接受維持性血液透析治療的終末期腎病患者生存分析

3、MHD患者生存預后影響因素COX回歸分析

采用COX回歸模型分析MHD患者生存預后影響因素，結果顯示，年齡、BMI、透析前SBP、透析年份、透析時間、心胸比率、LVEF、Hb、血清鐵蛋白、Alb、PTH、BUN、Cr、TC、TG、CRP及磷結合劑、碳酸鈣、碳酸鑭、司維拉姆、西那卡塞、維生素D、他汀類藥物使用為MHD患者生存預后的影響因素（均P<0.05）。分別構建3種COX回歸模型，模型1：校正年齡、性別；模型2：在模型1基礎上校正透析前SBP、透析年份、每周促紅細胞生成劑使用劑量、LVEF；模型3：在模型2基礎上校正Alb、CRP、TC、TG，結果顯示與非他汀組比較，他汀組死亡風險在模型1、模型2和模型3中均顯著降低（均P<0.05）。見表4。

表4 186例接受維持性血液透析治療的終末期腎病患者生存預后影響因素COX回歸分析

討 論

ESRD為各種慢性腎臟病的終末階段。王善志等［8］研究中指出，2007—2017年中國成人慢性腎臟病患病率較高，約為13.39%，其中60歲及以上人群患病率19.25%，60歲以下人群8.71%。目前臨床治療ESRD方法主要包括血液透析、腹膜透析和腎移植。由于血液透析安全性及有效率較高，MHD成為ESRD患者首選治療手段［9］。MHD雖能在一定程度上延長ESRD患者生存時間，但隨著血液透析時間延長，生存率呈下降趨勢［10］。接受MHD治療的ESRD患者常出現水電解質紊亂、酸堿失衡以及血脂代謝異常，易引發心腦血管系統并發癥，增加病死率［11］。近來研究發現，接受MHD治療的ESRD患者亦存在微炎癥狀態［12］。且有研究表明，炎癥因子水平可作為MHD患者心血管疾病及死亡的預測指標［13］。

他汀類藥物為臨床公認的最全面、有效的降脂藥物。近來研究顯示，他汀類藥物還具有抗炎、穩定動脈粥樣硬化斑塊、抑制血栓形成的非降脂作用［14］。本研究結果顯示，他汀類藥物聯合MHD治療ESRD，可有效降低患者血脂水平，抑制炎性反應，緩解臨床癥狀，改善心功能，同時未增加HbA1c水平，但患者透析前SBP高，與以往研究中他汀類藥物的降壓作用結果不同［15］，可能與MHD相關高血壓發生有關［16］，提示用藥過程中應加強對患者血壓的監控。周康康等［17］分析ESRD患者死亡原因發現，感染、心腦血管事件、心力衰竭為接受MHD治療的ESRD患者死亡的主要原因。本研究結果顯示，總體上，兩組患者死亡原因構成比從高到低依次為心血管事件、感染、多器官功能衰竭、腦血管事件，基本符合以往研究結果，而他汀組在心血管疾病死亡上顯示出了較低的發生率，提示他汀類藥物對心血管事件有較好的預防作用。同時本研究結果顯示，他汀組患者病死率顯著低于非他汀組，3年和5年存活率顯著高于非他汀組，提示他汀類藥物對提高接受MHD治療的ESRD患者生存率、降低病死率具有積極作用。本研究采用COX回歸模型分析MHD患者生存預后影響因素，發現年齡、BMI、透析前SBP、透析年份、透析時間、心胸比率、LVEF、Hb、血清鐵蛋白、Alb、PTH、BUN、Cr、TC、TG、CRP及磷結合劑、碳酸鈣、碳酸鑭、司維拉姆、西那卡塞、維生素D、他汀類藥物使用為MHD患者生存預后的影響因素。校正其他因素后，以未使用他汀藥物治療患者為參照，使用他汀類藥物患者死亡相對危險度顯著降低，進一步驗證了他汀類藥物的使用對改善MHD患者預后的重要作用。

綜上所述，他汀類藥物具有較好的抗炎作用，降低每周促紅細胞生成劑使用劑量、心血管事件發生率，并可顯著提高MHD患者3年和5年存活率，降低死亡風險，有臨床應用價值。