2例兒童MELAS綜合征診治體會并文獻復習

武藝飛 朱淑霞 徐沖鋒 張越華

1濱州醫學院附屬醫院兒童神經科，濱州 256603；2濱州醫學院附屬醫院兒童保健與發育行為科，濱州 256603

線粒體病是由線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）或核DNA（nuclear DNA，nDNA）突變引起線粒體代謝酶的功能缺陷導致三磷酸腺苷（ATP）合成障礙、能量產生不足而出現的一組多系統疾病。線粒體腦肌?。╩itochondrial encephalomyopathy，ME）是線粒體 結 構和（或）功能異常導致的中樞神經系統和肌肉組織等多系統功能障礙的疾病，其中線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作（MELAS）為最常見類型［1］。該病致殘率和致死率較高，因此需盡早確診和干預以改善MELAS患者生活質量，延長患者生命。本文對濱州醫學院附屬醫院兒童神經科2例MELAS綜合征患兒的臨床資料進行整理，結合相關文獻進行分析總結如下。

病例1資料

1、基本情況

女，12歲，因“發熱、頭痛伴視物模糊3 d”于2020年9月21日以“腦炎”收入院。既往身體素質較差，?；己粑栏腥?。自幼身高、體質量較同齡兒偏低，平常運動耐力較同齡兒偏差，語言發育與同齡兒相仿。其母曾患“2型糖尿病、腦梗死、肺部感染”，具體診療不詳。查體結果為身高134.5 cm，體質量22 kg；體形消瘦，頸背部及骶尾部皮膚毛發濃密；肌張力正常，肌力Ⅴ級。

2、診治過程

入院完善輔助檢查：腦脊液乳酸46 mg/dl，血乳酸82 mg/dl（均較正常值偏高）；2020年9月22日進行頭顱磁共振發現雙側枕葉異常信號灶（右側為著），見圖1。查體發現患兒身材矮小、背部多毛，乳酸持續偏高，且其母有“糖尿病、腦梗死”病史，考慮有遺傳代謝性疾病可能，給予mtDNA測序檢查。2020年10月3日患兒出現雙眼向左側凝視，意識反應降低，持續數秒后自行緩解。視頻腦電圖結果顯示清醒期彌漫性電壓偏低，睡眠期彌漫性慢波復合低波幅快活動發放，監測到數次右側枕區起始局灶發作或電發作。給予加用“奧卡西平”控制驚厥發作。2020年10月22日患兒基因報告結果為先證者樣本陽性，發現受檢者攜帶線粒體疾病致病相關性較高的3243A>G變異，該變異在樣本中的突變率為61.37%（圖2）。其母基因報告檢測到可以解釋患者表型的致病性變異（m.3243A>G），該變異在樣本中的突變率為20.31%（圖3）。根據《中國線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作的診治專家共識》［2］中的診斷標準，考慮該患兒診斷為MELAS綜合征，給予加用多種維生素及能量合劑支持治療。

圖1 病例1磁共振圖像（2020年9月22日頭顱磁共振彌散加權成像，雙側枕葉彌散加權成像呈高信號，右側著）

圖2 病例1基因檢測報告檢測到可以解釋患兒表型的致病性變異

圖3 病例1母親基因檢測報告檢測到可以解釋患兒表型的致病性變異

3、隨訪過程

該患兒隨后于2021年4月22日再次因“頭痛、嘔吐伴抽搐”等卒中樣發作癥狀入院，入院后生化提示血鈉113.1 mmol/L，存在重度低鈉血癥，考慮到奧卡西平可引起低鈉不良反應，遂給予停用，換用左乙拉西坦抗驚厥治療?；純喊Y狀緩解后，給予院外口服左乙拉西坦、維生素B1、維生素B2、輔酶Q10、左卡尼汀、維生素E。2021年7月1日患兒再次因“頭痛伴嘔吐10 h”入院，2021年7月5日顱腦磁共振成像（MRI）顯示：左側枕葉異常信號范圍較前增大（圖4）；磁共振波譜（MRS）顯示：膽堿（Cho）峰明顯升高，N-乙酰天門冬氨酸（NAA）峰降低，可見乳酸峰（圖5）。給予應用精氨酸減輕卒中樣發作癥狀并給予其他對癥治療?；純河?021年7月17日好轉出院。現繼續口服藥物并定期復查，能上學，未再出現類似發作。

圖4 病例1磁共振圖像（2021年7月5日頭顱磁共振彌散加權成像，左側枕葉異常信號范圍增大，彌散加權成像呈高信號）

圖5 病例1磁共振圖像（2021年7月5日頭顱磁共振波譜成像：Cho峰明顯升高，NAA峰降低，可見乳酸峰）

病例2資料

女，5歲，因“反復嘔吐伴抽搐4個月”于2021年7月23日入院，抽搐表現為雙眼上翻，口唇青紫，四肢僵硬、抖動，持續約1 min緩解。詢問家族史：其母身材矮小、消瘦，有“耳聾、癲癇”病史，因“癲癇持續狀態、呼吸衰竭、電解質代謝紊亂、貧血、低蛋白血癥、基底節鈣化”曾入住重癥醫學科，其母出院不久去世，具體原因不詳。該患兒查體結果為體格瘦小，身高98.5 cm，體質量14 kg，背部毛發偏多。血乳酸檢測結果為126 mg/dl，明顯增高。顱腦磁共振未見明顯異常；視頻腦電圖提示異常兒童腦電圖，背景活動慢化，后頭部δ活動發放，左側稍著，清醒期著?；純河邪d癇發作，身材矮小、多毛，且血乳酸明顯增高，結合其母病史，考慮該患兒線粒體病可能性大，給予完善線粒體基因檢測（圖6），結果檢測到可以解釋患者表型的致病性線粒體基因變異：MT-TL1基因的m.3243A>G變異，突變比例74.4%，遂診斷為MELAS綜合征?，F給予補充多種B族維生素及左卡尼汀、輔酶Q10改善代謝，L-精氨酸預防卒中樣發作，左乙拉西坦抗驚厥治療等，目前定期門診隨訪。

圖6 病例2基因檢測報告檢測到可以解釋患兒表型的致病性變異

討 論

MELAS綜合征作為最常見的線粒體病類型之一，多為母系遺傳性疾病，好發于兒童和青少年。有研究表明，65%～76%的患者出現在20歲或20歲之前，只有5%～8%的人在2歲前出現，1%～6%的人在40歲后出現［1］。其臨床、病理特點和治療策略具有一定的特殊性。

1、常見臨床癥狀

卒中樣發作、癲癇發作、認知與精神障礙、頭痛、運動不耐受和（或）肌無力、感音神經性耳聾、周圍神經病、胃腸功能障礙、身材矮小/生長發育遲滯、糖尿病、內分泌異常、皮膚毛發增多、心臟損害、視網膜色素變性和視神經萎縮及疊加綜合征等多系統損害。

2、發病機制

該病的發病機制尚不完全清楚。MELAS綜合征的表型可以通過多種相互作用的機制來解釋，包括線粒體能量生產受損、微血管病變和一氧化氮（NO）缺乏［1］?；蛲蛔儗е戮€粒體呼吸鏈酶復合體蛋白功能缺陷，尤其是酶復合體Ⅰ和Ⅳ的活性下降，進而引發線粒體功能障礙，導致ATP生成減少、氧自由基增多和乳酸堆積。在能量需求高的器官或組織（腦、心肌、骨骼?。└壮霈F損害。能量缺乏還可刺激平滑肌和小血管內皮細胞的線粒體增殖，導致若干器官微血管系統的血管病變和血液灌注受損，這可能是卒中樣發作出現的機制。合成于血管內皮的NO對緩解血管平滑肌維持小血管的充分灌注也具有重要作用，因而NO缺乏可導致不同器官中小血管的血液灌注減少，這可能是導致卒中樣發作、乳酸酸中毒和肌病的發病機制［3］。

3、輔助檢查方法

3.1、頭顱影像學檢查 需注意完善頭顱影像學檢查，尤其是頭顱磁共振檢查可發現病灶多在枕葉和顳葉，病灶不符合顱內單支大動脈流域分布（可與腦梗塞鑒別），復發病例可見病灶多變，呈游走性；卒中樣發作后常遺留局部腦萎縮、局部腦室擴大及皮質下白質異常信號；MRS顯示局灶部位和腦室內腦脊液出現高乳酸峰［2］。第1例患兒頭顱磁共振檢查中可見枕葉病變，起初為右側枕葉病變為著；后復查右側好轉，左側枕葉病變范圍增大，且MRS顯示左側枕葉區Cho峰明顯升高，NAA峰降低，可見乳酸峰；符合MELAS影像學典型表現。

3.2、基因檢測 此檢測可進一步確診，約80%的MELAS患者由mtDNA基因位點3243A>G突變引起，其次是mtDNA基因位點13513G>A突變，其他mtDNA或nDNA突變所致相對少見。基因的異質性導致的突變體比例差異不僅存在于個體內部，而且存在于器官、組織和細胞內部。當突變體比例超過一定閾值時，細胞功能受損，臨床表現也因這種異質性而多樣化［4］。

3.3、肌肉活檢 有研究表明，肌肉活檢在MELAS的初步確診中作用有限，當通過基因檢測能診斷MELAS時，肌肉活檢無法提供額外的信息［5］。然而，如果臨床懷疑MELAS患者存在肌無力而基因檢測未證實者，則應考慮進行肌肉活檢。

3.4、其他檢查 還應完善血生化及腦脊液生化檢測，電生理檢查（腦電圖、肌電圖、視聽誘發電位、心電圖）等，以評估臟器功能。本文中2例病例都是在發現血乳酸明顯增高時，再結合患兒臨床表現、發育情況及家族史，進一步考慮給予完善氨基酸代謝、線粒體基因檢測等相關檢查明確診斷?？梢娙樗嵫Y雖然不是MELAS所特有，但卻是其主要的特點，存在于94%的患者，且大多數MELAS綜合征患者腦脊液乳酸水平也升高［6-7］。因而關注血及腦脊液中乳酸指標的檢測可能更有早期診斷的價值。

4、診斷

2020年《中國線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作的診治專家共識》［2］制定了較詳細的診斷標準，使臨床診斷更加清晰。對照該標準，本文中所報道的2例患兒臨床表現存在卒中樣發作表現，且基因檢測均存在MELAS相關基因的致病突變，因此均符合確診標準。

雖然目前公認診斷MELAS綜合征的“金標準”為發現mtDNA或nDNA基因致病變異和肌肉活檢發現線粒體肌病的典型病理改變，但是在基層醫院，基因檢測的高檢查費用以及肌肉活檢的有創性、不確定性，尚不能被家長所接受，因而常常阻礙該病的診斷，臨床醫師需熟悉該病的臨床表現及其磁共振表現，并結合血生化特點，早期做出線粒體病的識別［8-9］。

5、治療

MELAS綜合征目前尚無治愈藥物及措施，只能提供對多種臨床表現的對癥治療。在制定治療方案前，首先需明確患者損害部位及臨床表現形式，對多器官受累進行綜合評估，早期發現及治療相關臟器損害，這需要多學科醫師聯合制定治療方案。

目前治療藥物大多缺乏確切有效的循證醫學證據，采用的依然是多種維生素（如維生素B1、維生素B2、維生素C、維生素E）聯合輔酶Q10、?；撬?、艾地苯醌、左卡尼汀等“雞尾酒療法”［10］，治療目標主要是增加呼吸鏈底物，促進呼吸鏈內電子傳遞，減少有毒代謝產物，增加ATP儲存，或在線粒體內產生適應性提高氧化能力。有研究表明大劑量?；撬峥赡軐ψ渲袠影l作有一定抑制作用［11］。對于“雞尾酒療法”中的成分用量和組合多為經驗治療，目前尚無明確的共識或者指南。

卒中樣發作的治療：卒中發作是MELAS綜合征的核心癥狀，而NO缺乏可能是MELAS綜合征患者發病的重要機制，而L-精氨酸是NO的前體，補充精氨酸后NO可用性增加，可以改善腦血管舒張功能和增加血流量［6］。因此，一旦患有MELAS的個體發生第1次腦卒中樣發作，則應預防性應用精氨酸以降低腦卒中樣反復發作的風險。急性期輸注L-精氨酸顯著增強了微循環，減少了缺血造成的組織損傷，而間歇期口服L-精氨酸顯著降低了MELAS卒中樣發作的頻率和嚴重程度［12-13］。急性期在卒中發作30 min之內首劑靜脈應用0.5 g/kg，持續輸注3～5 d，輸注過程中需嚴密監護患兒生命體征及肝腎功能。急性期之后推薦精氨酸劑量為0.15～0.30 g/（kg·d），分3次服用［14］。并發癲癇發作患兒，發生在90%的患兒中，在給予抗癲癇治療時，首選線粒體毒性較低的藥物［15-17］，如左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴噴丁、唑尼沙胺、氯巴占等，如效果不佳，可選用其他藥物，如吡侖帕奈［18］等。一些抗癲癇藥物可能具有線粒體毒性，因此不應作為一線治療，這些藥物包括卡馬西平、苯妥英、丙戊酸和苯巴比妥，可能造成線粒體功能障礙或肉堿降低。其他還可給予生酮飲食或神經調控等。此外，患者在飲食方面建議高蛋白、高碳水化合物、低脂飲食，減少脂肪的分解，減少內源性毒性代謝產物的產生。可進行適度的有氧鍛煉增加肌肉力量。避免呼吸道感染、饑餓、精神刺激及過度勞累等，以免造成能量的缺乏和消耗。

6、預后

MELAS綜合征患兒應定期隨訪，以監測進展和篩查潛在的并發癥。建議進行以下評估，并在定期隨訪時根據需要進行評估：綜合神經學檢查，包括認知評估、腦MRI、聽覺和眼科檢查、生長評估、心臟彩超和心電圖、甲狀腺功能、空腹血糖和糖耐量試驗篩查糖尿病。尤其需關注聽力篩查，聽力損害發生在71%～77%的MELAS綜合征患者中，而感音神經性聽力損害呈隱匿性進展，通常是早期的臨床表現［19］。

7、遺傳咨詢

有一項研究表明母親攜帶m.3243A>G突變，其異質性水平低于25%，發現30%的后代不受影響；異質性水平高于25%的母親中，100%的后代顯示m.3243A>G突變。這些關于m.3243A>G突變遺傳的新數據，將為患者的心理咨詢和預防突變的傳播提供極大的幫助［20］。

綜上所述，兒科臨床醫師對于MELAS綜合征的診斷還需進一步提高認識，結合臨床表現、生化檢查及頭顱磁共振表現，特別是對于癲癇合并多系統損害的患兒，需注意排除線粒體疾病，有條件者盡早進行線粒體基因的檢測。目前MELAS綜合征的治療尚缺乏根治的藥物及明確的治療方案，如“雞尾酒療法”中的用藥選擇及劑量，精氨酸的作用機制等，需多中心共同研究交流診治經驗，尋找循證醫學證據，更好改善患兒臨床癥狀及生活質量。