34周以下早產兒顱內出血的危險因素分析

王海如 張又祥 歐巧群 羅梅娟 林澤璇

廣州市第一人民醫院兒科，廣州 510180

顱內出血是早產兒死亡和殘疾的主要原因之一，可導致運動障礙、癱瘓、長期認知障礙、智力遲鈍和癲癇發作，給家庭和社會造成沉重的精神和經濟負擔［1］。盡管在過去的三四十年里，早產兒和足月兒顱內出血發病率顯著下降，但嚴重顱內出血新生兒出現神經認知問題的風險仍然較高。據估計，60%的Ⅲ級和Ⅳ級生發基質-腦室內出血（IVH）早產兒會出現神經認知問題，如發育遲緩、腦癱、學習和智力障礙。了解和掌握早產兒顱內出血的危險因素是預防和早期診斷該病的關鍵。有研究報道，早產兒顱內出血的發病機制復雜，主要與較小出生胎齡及出生體質量，產前缺乏類固醇、硫酸鎂的使用，圍生期和生后缺氧缺血、機械通氣等因素有關，然而目前尚無統一結論。本研究主要回顧性分析34周以下早產兒顱內出血的臨床資料，分析其危險因素，旨在對早產兒顱內出血早期預防、治療，減少顱內出血發病率及病死率。

資料與方法

1、一般資料

選取2016年1月至2021年12月廣州市第一人民醫院新生兒重癥監護病房（NICU）收治的187例胎齡<34周早產兒的臨床資料進行分析。顱內出血診斷標準：頭顱超聲提示顱內出血，按照《實用新生兒學》［2］，Papile分度法分為4級。Ⅰ級：單側或雙側室管膜下生發層基質出血或者伴有極少量腦室內出血；Ⅱ級：室管膜下出血進入腦室內，但無腦室增大；Ⅲ級：腦室內出血伴有腦室增大；Ⅳ級：腦室擴大，伴有腦室旁白質損傷或發生出血性梗死。孕母妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期高血壓、胎盤早剝、胎膜早破、宮內窘迫、宮內感染、絨毛膜羊膜炎診斷均參考《中華婦產科學》［3］第3版診斷標準。所有病例分為兩組，其中把胎齡<34周影像學提示顱內出血的早產兒為顱內出血組，同期住院胎齡<34周影像學未提示顱內出血的所有早產兒為對照組。患者家屬知情同意；本研究經廣州市第一人民醫院醫學倫理委員會批準。

納入標準：（1）生后2 h內轉入NICU；（2）胎齡<34周；（3）影像學提示顱內出血。排除標準：（1）并發有脊柱裂、腦脊膜膨出等先天性顱腦畸形；（2）合并嚴重的先天代謝綜合征，如頑固性低血糖、高氨血癥等；（3）孕母或新生兒臨床資料不完整；（4）孕母產前服用影響凝血或纖溶的藥物。

2、方法

為了明確早產兒顱內出血的危險因素，收集以下臨床資料。基本資料：胎齡、性別、體質量；產前因素：是否雙胎，分娩方式、羊水污染、胎膜早破、宮內窘迫、胎盤早剝、前置胎盤、宮內感染、孕母≥35歲、妊娠期高血壓、GDM、產前硫酸鎂使用、產前地塞米松使用、絨毛膜羊膜炎；產后因素：出生1 min、5 min、10 min的Apgar評分≤7分，是否合并新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）、動脈導管未閉（PDA）、機械通氣、肺出血、血小板計數（PLT）。

3、統計學分析

采用SPSS19.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用例（%）表示，行χ2檢驗、校正χ2檢驗或者Fisher確切概率法。采用多元logistic回歸分析早產兒顱內出血的危險因素，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1、一般情況

共納入187例早產兒，其中顱內出血53例，占28.34%，顱內出血組中男26例、女27例，胎齡（30.22±2.31）周，出生體質量（1.42±0.46）kg；另134例患兒未診斷顱內出血（對照組），男70例、女64例，胎齡（32.04±1.49）周，出生體質量（1.71±0.39）kg。顱內出血組出生體質量及胎齡均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組性別差異無統計學意義（P>0.05）。單因素分析顯示，兩組之間剖宮產、孕母≥35歲、試管嬰兒、雙胎、羊水污染、GDM、妊娠期高血壓、胎盤早剝、胎膜早破、前置胎盤比率差異均無統計學意義（均P>0.05），顱內出血組胎齡<30周、體質量<1.5 kg、產前合并絨毛膜羊膜炎、宮內窘迫、宮內感染、出生Apgar評分≤7分、NRDS、PDA、機械通氣、肺出血、PLT<150×109/L比例均高于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05），顱內出血組產前硫酸鎂、地塞米松使用比率均低于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05）。見表1。

表1 187例胎齡<34周早產兒顱內出血的單因素分析

2、logistic回歸分析

以是否發生顱內出血為因變量，把單因素分析中差異有統計學意義的變量為自變量，對上述因素賦值，體質量<1.5 kg（是=1，否=0）、胎齡<30周（是=1，否=0）、絨毛膜羊膜炎（是=1，否=0）、產前使用硫酸鎂（是=1，否=0）、宮內感染（是=1，否=0）、宮內窘迫（是=1，否=0）、Apgar評分≤7分（是=1，否=0）、PDA（是=1，否=0）、PLT<150×109/L（是=1，否=0）、機械通氣（是=1，否=0）、NRDS（是=1，否=0）、肺出血（是=1，否=0），并將其納入logistic回歸分析模型。結果顯示，胎 齡<30周（OR=4.893，95%CI：1.266～18.908，P=0.021）、宮 內 窘 迫（OR=7.049，95%CI：2.341～21.230，P=0.001）、宮 內 感 染（OR=2.799，95%CI：1.028～7.619，P=0.044）、PLT <150×109/L（OR=14.772，95%CI：1.416～154.116，P=0.024）為早產兒顱內出血的獨立危險因素。產前使用硫酸鎂（OR=0.216，95%CI：0.069～0.677，P=0.009）為早產兒顱內出血的獨立保護因素。見表2。

表2 187例胎齡<34周早產兒顱內出血的多因素logistic回歸分析

討 論

顱內出血是早產兒死亡和殘疾的主要原因之一，可導致運動障礙、癱瘓、長期認知障礙、智力遲鈍和癲癇發作，給家庭和社會造成沉重的精神和經濟負擔［1］。由于過去10年新生兒護理的進步，早產兒的病死率有所下降，然而，顱內出血的發病率仍然很高。早產兒顱內出血主要表現為IVH、腦實質出血、硬膜下出血、蛛網膜下腔出血以及丘腦、小腦、基底核出血等，其中IVH是早產兒最常見以及具有特征性的［4］。它是導致死亡和發病的重要原因，預后的主要決定因素是出血性梗死及其嚴重程度［5］。大多數輕度顱內出血嬰兒，預后通常良好，然而多達約60%的重度顱內出血嬰兒會出現腦癱或智力低下，迄今為止，尚無治療能夠有效減輕早產兒顱內出血的后遺癥［6］。大部分顱內出血發生在出生后5 d內：50%發生在第1天，25%發生在第2天，15%發生在第3天，10%發生在第4天及以后［7］。頭部超聲是最常用的診斷顱內出血的方法，主要優點是便于攜帶，價格低廉，無電離輻射，缺點是不能清楚顯示小腦出血和白質、灰質小損傷，磁共振成像是顯示白質損傷的金標準［5］。2020年，美國兒科學會建議對所有胎齡≤30周或胎齡>30周出生且存在顯著危險因素的早產兒進行頭顱彩超檢查［8］。

據報道，近5年世界范圍的研究顯示，早產兒顱內出血的發生率在20%～40%，2020年國內一項研究顯示<37周早產兒顱內出血發生率約為24%［9］，2019年一多中心研究結果提示<37周早產兒顱內出血的發生率為23.56%［10］，而本研究結果顯示<34周顱內出血發病率為28.34%，稍高于上述研究，考慮可能與各研究樣本中早產兒胎齡組成不同有關。本研究單因素分析提示顱內出血組胎齡、體質量均顯著性低于對照組，兩組性別差異無統計學意義，多因素分析提示胎齡<30周是顱內出血的獨立危險因素。顱內出血大部分發生于早產兒中，特別是出生體質量<1.5 kg或胎齡<32周的早產兒中，原因是他們的中樞神經系統發育不成熟、血流動力學不穩定［11］。顱內出血與胎齡和出生體質量呈負相關，在出生體質量<750 g的早產兒中，嚴重顱內出血的發生率高達35%～45%［5］。

有研究認為經陰道分娩增加了體質量<1.5 kg嬰兒顱內出血的風險，并且認為剖宮產獨立降低了發生顱內出血的風險，并且認為陰道分娩提高了各個級別顱內出血的發生率［12］。本研究結果顱內出血組與對照組兩組間剖宮產分娩差異無統計學意義，與Oh等［13］研究一致。然而，加拿大兒科學會在2019年發表聲明稱，沒有足夠的證據推薦對早產婦女進行常規剖宮產，除非胎兒出現異常。擇期剖宮產改善早產新生兒結局的原因可能是與計劃早產相關的優勢，包括在出生前給予完整的皮質類固醇和抗生素預防的機會增加，更仔細地監測胎兒狀況，并有更充足的準備［14］。

目前，產前硫酸鎂是預防早產最常用的方法之一。本研究結果顯示硫酸鎂是顱內出血的獨立保護因素，可降低顱內出血的發生率。多項研究表明，產前硫酸鎂可降低早產兒腦損傷的風險。目前，世界衛生組織、美國婦產科學會（ACOG）和母胎醫學協會推薦在妊娠32周前有早產風險的婦女使用硫酸鎂，以預防嬰兒期和兒童期腦癱［15］。根據目前國內外文獻報道，硫酸鎂神經保護的確切機制仍不清楚，可能與以下幾個機制有關：（1）通過穩定全身血壓、維持腦血流循環穩定發揮腦保護作用；（2）通過阻斷谷氨酸等興奮性氨基酸釋放預防神經損傷；（3）通過抑制自由基生成、抑制神經細胞凋亡發揮腦保護作用［16］。Al-Mouqdad等［17］研究認為，未接受地塞米松的母親的嬰兒發生重度顱內出血的風險更高。據Alotaibi等［12］研究報道，孕婦產前地塞米松可降低胎齡28～32周出生嬰兒任何級別顱內出血的風險。本研究單因素分析提示對照組產前地塞米松使用率高于顱內出血組，差異有統計學意義。有研究認為早產前給予皮質類固醇可減少新生兒病死率和發病率，然而，在破膜情況下使用皮質類固醇仍然存在爭議［7］。

本研究結果顯示宮內感染是早產兒顱內出血的獨立危險因素，與Oh等［13］研究一致，認為宮內感染與顱內出血的發展有關，早產兒的生發基質區由沒有肌層的單細胞內皮細胞層支撐，容易出血，炎性反應產生直接的神經毒性作用，導致循環障礙，并誘導白細胞粘附在脆弱的血管，所有這些都可能增加顱內出血的風險［13］。研究結果顯示宮內窘迫是早產兒顱內出血的獨立危險因素，與2019年安徽省一項多中心研究結果一致（OR=1.310，95%CI：1.008～1.702），該研究認為早產兒由于腦組織以及其大腦功能發育不成熟，腦血管的自主調節能力差，因此當發生缺氧、感染等應激狀態下，腦血管容易出現破裂出血［10］。此外缺氧、酸中毒也可使腦血管自身調節失控，導致腦血流動力學發生變化，腦組織出現灌注不足或發生再灌注損傷。Parodi等［14］認為RDS與腦血流波動、低血壓、機械通氣使用、缺氧缺血有關，增加顱內出血發生的風險。機械通氣可通過影響全身血流動力學以及肺部氣體交換，引起腦血流動力學變化，從而導致腦血流灌注不足，誘發顱內出血［4，18］。本研究提示兩組間胎膜早破比例差異無統計學意義，我國2021年發表的1篇研究提示胎膜早破并未使超早產兒（<28周）3～4級顱內出血發生率增加［19］，胎膜早破對早產兒顱內出血的影響有待進一步研究。

血小板減少癥會增加胎齡<33周早產兒顱內出血的風險，并且會增加小胎齡早產兒出現嚴重級別顱內出血的風險［12］。而本研究提示顱內出血組PLT低于對照組，多因素分析提示PLT<150×109/L是顱內出血的獨立危險因素。有研究認為新生兒血小板功能下降被認為是新生兒出血的潛在危險因素，尤其是早產兒［20］。本研究單因素分析提示顱內出血組PDA發病率高于對照組，差異有統計學意義，多因素分析提示差異無統計學意義，Al-Mouqdad等［17］研究結果提示PDA是早產兒出現高級別顱內出血的危險因素，認為PDA可引起腦血流波動，并指出在極早產兒出生后第1天用吲哚美辛預防性治療PDA，可通過增強腦自動調節和預防肺出血降低嚴重顱內出血的發生率。

綜上所述，胎齡<30周、宮內窘迫、宮內感染、PLT<150×109/L是早產兒顱內出血的危險因素，產前使用硫酸鎂是早產兒顱內出血的保護因素，臨床工作中需綜合評估，早發現、早診斷、早治療，以降低顱內出血的發生率。