卵巢幼年型顆粒細胞瘤4例臨床病理學分析

巴思　莫祥蘭

【關鍵詞】卵巢腫瘤;幼年型顆粒細胞瘤;免疫組織化學

中圖分類號：R737.31文獻標志碼：BDOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.06.016

卵巢幼年型顆粒細胞瘤（juvenile granulosa cell tumour，JGCT ）約占顆粒細胞瘤的5%，多見于20歲以下女性，80%有性早熟現象，發病率占卵巢性索間質腫瘤的70%以上，占所有卵巢腫瘤的1.5%～5%[1]。由于卵巢幼年型顆粒細胞瘤罕見，易造成誤診。本文就廣西壯族自治區人民醫院收治的4例卵巢幼年型顆粒細胞瘤病例，并結合國內外相關文獻進行分析討論，以進一步提高對該腫瘤的診療水平。

1資料與方法

1.1臨床資料收集2013—2019年廣西壯族自治區人民醫院收治的4例卵巢幼年型顆粒細胞瘤患者的臨床、影像、手術及病理資料。

1.2方法標本均經4%中性甲醛液固定，常規取材脫水，石蠟包埋后行4 μm厚切片，分別行HE和免疫組化染色。免疫組織化學染色選用Envision兩步法，一抗包括inhibin、calretinin、vimentin、CD99、ER、PR等，以PBS替代一抗做陰性對照。

2結果2.1臨床特點例1，女，12歲，因下腹隱痛10天入院，B超檢查發現右卵巢包塊，大小23 cm×17 cm×11 cm，行右側卵巢腫瘤切除術和右側附件切除術，切面囊實性，局部壞死，內含紅色液體，臨床分期ⅠA期。例2，女，10歲，無誘因腹痛一周入院，B超檢查發現右側附件巨大腫物，大小21 cm×17 cm×10 cm，行腹腔腫瘤切除+右附件切除術，切面灰白灰紅，囊實性，質軟，局部呈分頁狀，臨床分期ⅠA期。例3，女，14歲，下腹痛5天入院，B超結果顯示左卵巢囊實性腫物，行腹腔腫瘤切除+左附件切除術，術中見左卵巢多房囊實性腫物，腫物大小10 cm×9 cm×8 cm，包膜完整，部分含淡黃色清亮液體，部分實質性質脆，臨床分期ⅠA期。例4女，20歲，停經一年，發現右腹部腫物伴陰道流血一個月，行右側卵巢腫瘤切除術和右側附件切除術，術中見盆腔腫物30 cm×30 cm×28 cm，術后6個月B超檢查發現盆腔腫物再次入院行全子宮+左側附件+闌尾+大網膜+盆腔腫物切除術，術后病理發現子宮直腸凹處發生轉移，未進行治療，一月余后出現肝臟、脾及腹腔淋巴結轉移，遂陸續進行6次紫杉醇+卡鉑化療，效果不明顯，轉移灶增大，患者放棄后續治療至死亡，初次診斷臨床分期ⅠA期，術后6 個月臨床分期Ⅳ期。

2.2組織學形態特點4例形態學改變相似。腫瘤細胞呈實性，片狀，濾泡狀（圖1A）排列，腫瘤細胞胞漿豐富，嗜酸或透亮（圖1B），細胞核深染，未見核溝及call-Exner小體，核異型性明顯（圖1C），核分裂象均>10/10HPF，例1、3、4可見片狀壞死。

2.3免疫組織化學4例病例共同特點：inhibin（不同程度+）（圖1D）、calretinin（+）（圖1E）、CD99（+）（圖1F）、CD56（+）、SF-1（+）（圖1G）、PR（+）、ER（+）、ki-67（20%～80%+）（圖1H）、CK（-）、EMA（-）、PLAP（-）、S-100（-）、CD117（-）;其中例4另行P53、AFP、MelanA、PLAP檢測均為（-）。

2.4隨訪例1隨訪7年，例2隨訪3年，例3隨訪2年，術后均未復發。例4術后6個月盆腔復發，術后7個月肝脾、盆腔淋巴結轉移，出現肝脾轉移后開始6次紫杉醇+卡鉑化療，效果不明顯，患者放棄治療最終死亡。

3討論

3.1臨床特點卵巢幼年型顆粒細胞瘤患者的發病年齡80%小于20歲。本研究中的4例患者分別是12歲、10歲、14歲和20歲，與2017—2021年國內外大規模回顧性病例分析[2～6]結果符合。卵巢幼年型顆粒細胞瘤特征為青春期前患兒出現女性假性性早熟表現，青春期后患者出現月經紊亂現象。目前部分患者僅因盆腔包塊、腹痛等急腹癥就診而發現本病，極少數患者是在進行妊娠常規檢查及剖腹產時發現[7～8]。與文獻報道[2～6]對比，本研究中的3例青春期前患者并未表現出女性假性性早熟，所有患者均是因腹痛就診，其中例4患者20歲出現閉經一年可能與其處在生育期有關。98%的卵巢幼年型顆粒細胞瘤發生在單側卵巢，本研究4例患者均是單側卵巢腫物。

3.2病理組織學特點和免疫組化特點組織學特點：腫瘤細胞呈彌漫性或濾泡樣增生，細胞核圓形，深染，罕見核溝，核分裂象多見，胞漿豐富嗜酸，罕見call-Exner小體，間質為纖維卵泡膜細胞，可伴不同程度的黃素化和/或水腫。卵巢幼年型顆粒細胞瘤一般可表達α-inhibin、calretinin、vimentin、ckpan、CD99、WT-1、SF-1、SMA、CD56和CD10等，不表達EMA、CK7、CK20、PLAP和HMB45。抑制素是輔助診斷卵巢幼年型顆粒細胞瘤最有價值的指標，其特異性及敏感度均較高而calretinin敏感性更高但其特異性較低。

3.3鑒別診斷（1）成人型顆粒細胞瘤：幼年型顆粒細胞瘤在細胞形態上幼稚、形態多樣的濾泡樣結構和廣泛的黃素化易見。而成人型顆粒細胞瘤很少發生在青春期前（<1%），通常發生于30歲以后，組織學上濾泡成熟，常見call-Exner小體，核染色質淡染，常見核溝，核異型性、核分裂和黃素化不常見。罕見的是，幼年型顆粒細胞瘤可與成人型顆粒細胞瘤并存給診斷帶來困難。（2）透明細胞癌：上皮標記EMA、CK7陽性，不表達vimentin、CD99、SMA、α-inhibin。（3）伴高鈣血癥的小細胞癌：主要發生于青年女性，不產生雌激素，常伴有高血鈣，腫瘤細胞呈片狀排列，罕見濾泡結構，無核溝和call-Exner小體，細胞核常為圓形，間質很少，免疫表型CK和EMA陽性，vimentin、CD99、SMA和α-inhibin陰性;分子檢測SMARCA4（BRG1）突變可以證實診斷。（4）無性細胞瘤：腫瘤細胞呈團狀或索狀排列，細胞大，間質中有灶性或散在的淋巴細胞浸潤，并且無性細胞瘤在免疫表型方面表達PLAP、CD10、α-inhibin陰性。血中可有HCG-β略微增高，但對預后無影響。

3.4治療卵巢JGCT比較罕見，治療上還存在爭議，目前手術是治療卵巢JGCT最重要的手段，是否需要進行輔助治療還沒有統一方案。手術原則是最大程度地切除腫瘤，由于雙側卵巢發病率低于5%，且大部分患者是年輕人，有生育要求，因而對ⅠA期兒童和育齡期婦女可選擇保留生育功能的手術即行單側卵巢或附件切除術。JGCTⅡ～Ⅳ期患者容易復發與進展，故對卵巢JGCTⅡ～Ⅳ期患者，應在手術后予以鉑類為基礎的聯合化療。有研究顯示，目前基于鉑類化療藥物的輔助治療，總體有效率為63%～80%。

3.5預后JGCT多數為FIGOI期，ⅠA期患者的5年生存率為90%～95%，而晚期患者為25%～50%。臨床分期是影響JGCT患者預后最重要的因素。其他影響腫瘤復發與預后的因素包括腫瘤破裂、發病年齡>15歲、腫瘤大小、有絲分裂指數和細胞異型性等。JGCTⅠ期的復發率雖低，卻可能出現晚期復發，因此在術后的最初幾年，必須每2～3個月隨訪一次。本組例4患者化療效果不佳可能是因為化療不及時，患者在第一次手術6個月后發現出現肝、脾轉移后才行化療。有研究發現發病年齡較小者的預后較年齡較大者好，與本研究中的病例符合，但是，本研究病例較少，不具有代表性。在發病特點上最大的不同是例4患者20歲，較其他3例年齡大，在發現前出現了停經一年的病史，而其他3例均未有明顯變化，均因腹痛入院。雖然很多研究將此病歸為低度惡性腫瘤，但是一旦復發其預后將會變差。目前在相關研究中，47例幼年性顆粒細胞瘤患者中有3例（6%）患者出現 DICER1基因突變[9]，未來有望進一步研究相關靶基因及靶向治療。

我們期待未來更多的研究關注于侵襲性幼年型顆粒細胞瘤與惰性幼年型顆粒細胞瘤在臨床表現、形態特征、免疫表型以及分子遺傳學上的差別，以提高侵襲性幼年型顆粒細胞瘤的診療水平。

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（編輯：梁明佩）