垂體腺瘤經(jīng)蝶竇入路術后繼發(fā)遲發(fā)性低鈉血癥的危險因素

代永慶 周林裕 于 泓 柏建兵

低鈉血癥是垂體腺瘤經(jīng)鼻蝶入路術后常見的并發(fā)癥，發(fā)生率在1.8 %～35%[1]，如不及時診治，嚴重者可出現(xiàn)癲癇發(fā)作、精神異常等[2，3]。報道顯示，術中破壞正常垂體導致的激素失衡可能是遲發(fā)型低鈉血癥的重要發(fā)病機制[1，3～5]。本文回顧性分析我院近10年經(jīng)鼻蝶入路手術切除的垂體腺瘤的臨床資料，探討術后遲發(fā)性低鈉血癥的危險因素，為臨床提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧性分析2012年3月～2020年7月經(jīng)鼻蝶入路手術切除的671例垂體腺瘤的臨床資料。納入標準：垂體腺瘤進行經(jīng)鼻蝶入路手術治療；腫瘤向上生長并穿過鞍背結節(jié)平面；首次手術；術后3 d內(nèi)進行MRI檢查；MRI可以識別垂體柄。排除標準：病理證實為非垂體腺瘤或伴有其他鞍區(qū)病變；腫瘤生長未達到鞍背結節(jié)平；術前放療史。

1.2 遲發(fā)性低鈉血癥的診斷標準[4，5]術后3 d或之后血鈉水平＜135 mmol/L。

1.3 垂體功能減退的診斷標準 禁食12 h后進行垂體功能聯(lián)合試驗，靜脈注射常規(guī)胰島素（0.1 U/kg）、促甲狀腺素釋放激素（200μg）和促黃體生成素釋放激素（100μg），0、30、60、90、120 min檢測血清生長激素、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、催乳素、促甲狀腺激素、促黃體生成素和促卵泡素。當相應激素沒有出現(xiàn)正常反應時，被認為是缺乏的，定義為垂體功能減退。

1.4 影像學評估 手術前后使用MRI動態(tài)掃描鞍區(qū)。術前MRI冠狀位測定腫瘤最大直徑。術前和術后對比增強影像相同的冠狀位測量腫瘤腔高度，兩者差異為術后腫瘤腔高度變化，超過5 mm認為發(fā)生顯著變化（圖1）。應用術前MRI按改良Hardy分級進行垂體腺瘤分類[7]。術后48 h內(nèi)復查MRI確定腫瘤的切除程度。術前、術后6～12個月及術后每2年行垂體功能聯(lián)合試驗評價垂體前葉功能。

1.5 手術方法 經(jīng)蝶竇入路，在顯微鏡或神經(jīng)內(nèi)鏡下切除腫瘤。硬腦膜切開后，正常解剖，鑒別腫瘤及周圍假包膜。如果腫瘤較硬或被較厚的假包膜包圍，則沿假包膜外緣進行切除。如果腫瘤質(zhì)地柔軟，則以分塊的方式切除。盡可能切除假包膜以防止復發(fā)。垂體腺瘤的激素類型由術后病理檢查確定。

1.6 圍手術期處理和指標評估 術后每天監(jiān)測血鈉，術后接受0.9 %氯化鈉溶液作為維持液。術前常規(guī)檢查垂體功能，以確定功能低下以及是否需要激素替代。除庫欣病外，術中靜脈注射應激劑量的糖皮質(zhì)激素，以防止與手術相關的下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸功能迅速下降。存在HPA軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能障礙時，給予糖皮質(zhì)激素和甲狀腺素替代治療。尿崩癥應適量飲水，必要時口服去氨加壓素。對于延遲性低鈉血癥，需要確定原因，如果是由抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征引起的，應限制液體攝入；如果是腦鹽耗綜合征，則進行治療以糾正低血容量并補充鈉。

圖1 MRI增強冠狀位顯示垂體腺瘤經(jīng)蝶竇入路術后腫瘤腔高度變化

1.7 統(tǒng)計學分析 使用SPSS 15.0 軟件分析；定量資料以x±s表示，采用t檢驗；定性資料采用χ2檢驗；應用多因素logistic回歸模型分析遲發(fā)性低鈉血癥的危險因素；P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 術后遲發(fā)性低鈉血癥發(fā)生情況671例中，47例（7.0 %）術后發(fā)生遲發(fā)性低鈉血癥。發(fā)生時間在術后3～13 d，中位數(shù)7.5 d；血鈉濃度114～131 mmol/L，平均（124.3 ±4.8 ）mmol/L；治療時間1～9 d，中位數(shù)3 d。

2.2 術后遲發(fā)性低鈉血癥的危險因素 單因素分析顯示，性別、術后腫瘤腔高度變化、術前垂體功能減退、術后ACTH軸異常與術后遲發(fā)性低鈉血癥有關（P＜0.05 ；表1）。多因素logistic回歸分析顯示，女性（OR=2.332 ；95%CI 1.117 ～4.869 ；P=0.024 ）、術前存在垂體功能減退（OR=1.521 ，95%CI 1.278 ～2.974 ；P=0.041 ）、術后ACTH軸異常（OR=1.740 ；95%CI 1.002 ～3.354 ；P=0.048 ）、腫瘤腔高度顯著變化（OR=4.574 ；95%CI 2.442 ～8.568 ；P＜0.001 ；圖1）是術后發(fā)生遲發(fā)性低鈉血癥的風險因素。

表1 本文671例垂體腺瘤經(jīng)蝶竇入路術后繼發(fā)遲發(fā)性低鈉血癥危險因素的單因素分析

3 討論

3.1 垂體腺瘤術后遲發(fā)性低鈉血癥的發(fā)生率 低鈉血癥的臨床表現(xiàn)具有多樣性[2]。術后迷走神經(jīng)刺激（頭痛、壓力、惡心）引起的抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）分泌過多或手術導致ADH釋放進入體循環(huán)，可能是主要的病理機制之一[7]。本文671例垂體腺瘤中，術后47例（7.0 %）出現(xiàn)遲發(fā)性低鈉血癥。這與既往研究基本一致[2，3～5，8]。

3.2 下丘腦-神經(jīng)垂體系統(tǒng)因素 垂體腺瘤可延伸至海綿竇、鞍上間隙、蝶竇或斜坡。當垂體腺瘤生長時，可能會壓迫垂體柄，導致其慢性變形，并可能導致垂體后葉位置的改變。ADH是神經(jīng)垂體功能完整性的標志；然而，它的缺失并不一定意味著神經(jīng)垂體功能受損。因此，垂體腺瘤術前很少出現(xiàn)尿崩癥或抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）。然而，在腫瘤切除后，ADH水平升高可能是術后低鈉血癥的一個原因[4，9]。術后垂體后葉會不受調(diào)節(jié)地釋放ADH，導致體液潴留和尿鈉排除增多[7]。有報道顯示，即使ADH水平正常或較低，也會發(fā)生低鈉血癥[7，9]。在這種情況下，低鈉血癥是由心房利鈉激素和腦利鈉激素的作用導致的尿鈉排放過多，而不是液體潴留，也稱為腦性耗鹽綜合征。遲發(fā)性低鈉血癥的另一種可能機制是繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全[2，7]。盡管本文結果顯示垂體腺瘤的激素類型與術后低鈉血癥沒有明顯相關性，但有研究表明，庫欣病術后低鈉血癥的風險比泌乳素瘤高3倍，比無功能性腺瘤高2.8 倍[9]。本文結果表明，術后腎上腺功能不全是遲發(fā)性低鈉血癥的獨立危險因素。皮質(zhì)醇替代是否能預防術后低鈉血癥尚需進一步研究。此外，甲狀腺功能減退可通過增加ADH水平和腎內(nèi)機制導致低鈉血癥，對于術前有甲狀腺功能減退的病人，可以適當補充甲狀腺素以減少術后低鈉血癥。

3.3 腫瘤腔高度變化 最近，研究顯示鞍膈下降可能是下丘腦-神經(jīng)垂體束損傷的一個原因，可進一步導致術后SIADH[10]。然而，鞍膈薄或無鞍膈的病人沒有鞍膈下降。我們測量手術前后腫瘤腔的高度，發(fā)現(xiàn)腫瘤腔高度顯著變化與術后延遲性低鈉血癥的發(fā)生密切相關。測量腫瘤腔的高度比測量鞍膈的高度更容易，手術前后瘤腔高度的差異反映了腫瘤切除后，鞍膈、瘤囊、蛛網(wǎng)膜或扁平垂體組織在垂體腺瘤上方的下沉深度。這種下沉會拉扯、改變位置和形狀，損害垂體柄，進一步導致SIADH。減少腫瘤腔的高度變化可能有助于減少對垂體柄的損害。因此，腫瘤切除后，腫瘤腔內(nèi)應填充一定體積的明膠海綿或其他組織，以防止鞍膈降低，減少腫瘤腔內(nèi)高度的變化，從而降低垂體柄的牽引程度。

3.4 性別 本文結果顯示，女性性對于男性更易發(fā)生術后低鈉血癥。既往文獻也有類似報道[11，12]，但是具體原因尚不清楚。

總之，遲發(fā)性低鈉血癥是垂體腺瘤術后常見的并發(fā)癥，尤其是女性、垂體功能減退的病人；腫瘤腔高度顯著變化與術后遲發(fā)性低鈉血癥有關，建議腫瘤切除后填塞瘤腔。