復旦大學邵志勇團隊揭示腸道神經內分泌信號軸調控秀麗隱桿線蟲大腦突觸組裝

2022年6月24日，來自復旦大學腦科學研究院的邵志勇團隊在EMBO Reports雜志上在線發表題為“Gut neuroendocrine signaling regulates synaptic assembly in C.elegans”的文章。該文章利用于秀麗隱桿線為動物模型，發現蟲腸道內的Wnt-神經內分泌信號通路調控神經環（相當于脊椎動物的大腦）中神經元間的突觸組裝。

人類的大腦是由近千億個神經元通過精確的突觸連接而成的高度復雜的神經網絡。突觸連接在發育或者維持過程出現異常均會導致神經或精神疾病。突觸發育收到許多信號的精確調控。例如，高度保守的Wnt經典和非經典通路在脊椎動物和無脊椎動物的突觸發育過程中都發揮著重要的調控作用。然而，目前的研究只發現了Wnt直接作用在神經系統中，對于Wnt是否能夠通過其他組織調控突觸發育尚不清楚。近年來，腸道微生物對神經發育和功能的調控作用逐漸被認可，但腸道自身是否能夠直接調控神經發育以及背后的分子機制尚不清楚。

秀麗隱桿線蟲C.elegans是一種生活周期短、神經系統簡單、便于遺傳操作、在體熒光標記和活體成像的動物模型。此外，線蟲的神經系統的結構在細胞和分子水平和高等動物高度相似，神經發育和功能的調控機制高度保守。

邵志勇團隊在前期的研究中發現，由CWN-2/Wnt，CFZ-2/Frizzled，SYS-1/β-Catenin，POP-1/TCF組成的經典Wnt信號通路調控神經環中的中間神經元AIY突觸的形態。通過組織特異性拯救分析發現CWN-2/Wnt不僅在神經系統中發揮功能，還在腸道中發揮作用。在本研究中，該團隊發現CWN-2/Wnt通過激活腸道內的CFZ-2/SYS-1/POP-1信號通路，發揮調控神經元AIY突觸前組裝的功能。線蟲的腸道由單層細胞圍成的管狀結構，和神經環沒有直接接觸，因此最有可能通過分泌分子調控神經環中神經元的突觸發育。通過RNAi敲低篩選腸道中高表達的神經內分泌分子，研究團隊發現在腸道中該經典Wnt信號通路調控NLP-40神經肽表達，而成熟的神經肽NLP-40在腸道內分泌到線蟲的假體腔擴散到神經環，然后與AIY神經元上的受體AEX-2/GPCR結合從而促進其突觸組裝。通過鈣成像分析，該團隊還發現Wnt-NLP-40/AEX-2信號通路調控AIY神經元的自發放電的頻率。南加州大學的Derek Sieburth組在2013年發現NLP-40神經肽通過AEX-2能急性調控GABA神經元的活動。因此腸道中的Wnt-NLP-40軸很可能是通過神經系統中的AEX-2/GPCR調控神經元的活性而調控突觸組裝（圖1）。最后，該團隊發現Wnt-NLP-40軸調控突觸組裝不是AIY神經元特異的，對線蟲神經環總體的突觸組裝同樣具有調控作用。

圖1 腸道內的Wnt-神經肽信號調控突觸組裝的模式圖。經典的Wnt信號Wnt/CWN-2，Frizzled/CFZ-2，β-Catenin/SYS-1和TCF/POP-1在腸道內發揮作用上調神經肽NLP-40的表達參與調控線蟲神經系統內突觸組裝。成熟的神經肽NLP-40在腸道內分泌出去后，通過與神經元上的G蛋白偶聯受體AEX-2的結合促進AIY的突觸組裝。

這一項研究不僅闡明了腸道中的經典Wnt信號通路調控神經系統內突觸形成過程的分子機制，而且揭示了腸道直接參與調控神經系統中突觸裝配過程中的重要作用。鑒于Wnt信號的保守性，腸-腦信號的保守性及內分泌信號調控神經系統發育的保守性，該突觸調控通路在高等動物中很可能也是保守的。

復旦大學腦科學研究院、復旦大學附屬中山醫院神經外科邵志勇研究員為通訊作者，復旦大學腦科學研究院博士生石延君為第一作者，碩士生秦璐，直博生吳夢婷、鄭俊峪和復旦大學附屬中山醫院副主任醫生謝濤參與該工作。該研究得到了國家自然科學基金委、教育部、上海市科委和張江實驗室的支持。