丁苯酞軟膠囊聯合阿加曲班注射液治療進展型腦梗死的臨床療效及對遠期復發風險的影響

吳金彥（天津市靜海區醫院,天津 301600）

腦梗死又稱為缺血性腦卒中（Ischemic stroke），是臨床上最為常見的一類缺血性腦血管疾病。相關流行病學研究顯示，2020年，中風是全球第二常見的死亡原因，有620萬人死于缺血性腦卒中，約占總死亡人數的11%[1-2]。從1990年-2020年，發達國家的中風數量減少了約10%，而發展中國家的中風數量增加了10%。總的來說，三分之二的中風發生在65歲以上的人群中[3-4]。

南亞人群罹患腦梗死的風險明顯高于其他地區，該地區腦梗死人數占全球中風死亡人數的40%[5]。患者發病后48h-72h內則可能發展為進展型腦梗死，神經功能缺損越來越嚴重，在臨床上該疾病具有較高的發病率和死亡率。進展型腦梗死的產生和腦栓塞、腦缺血有著密切的關系，該疾病的治療在很大程度上受到了時間窗的影響，若不能及時進行溶栓治療則可能威脅到患者的生命安全[6-7]。臨床上，經常采用丁苯酞軟膠囊和阿加曲班注射液進行治療，這兩種藥物的抗凝作用非常顯著，能夠抑制血小板聚集，改善神經功能缺損情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年8月-2020年8月在天津市靜海區醫院收治的進展型腦梗死的患者98例作為研究對象，按照單雙號均分成兩組，每組49例患者。對照組：年齡40-76歲，平均年齡在（63.8±12.3）歲，男、女患者比例為26∶23，其中前循環梗死患者31例、后循環梗死患者18例。觀察組：年齡43-78歲，平均年齡在（65.3±12.5）歲，男、女患者比例為28∶21，其中前循環梗死患者28例、后循環梗死患者21例。兩組進展型腦梗死患者基線資料有可比性（P＞0.05）。

1.2 治療方法 對照組：給予49例進展型腦梗死患者實施單藥丁苯酞軟膠囊進行治療，具體治療方法如下：丁苯酞軟膠囊每次服用0.2g，每天服用3次，連續服用14天[8]。觀察組：給予進展型腦梗死患者實施丁苯酞軟膠囊聯合阿加曲班注射液進行治療，具體治療方法如下：丁苯酞軟膠囊每次服用0.2g，每天服用3次；阿加曲班注射液60mg維持48小時，再以10mg每日兩次連用5天，或10mg每日兩次連用10天[9]。

1.3 效果觀察 分別為兩組進展型腦梗死患者實施了不同的治療方法后，首先對臨床療效進行評估：①治愈：患者的神經功能缺損評分降低程度超過90%，臨床癥狀消失；②治療有效：神經功能缺損降低＞50%，臨床癥狀有所好轉；③治療無效：患者的神經功能缺損評分降低程度不超過50%，臨床癥狀無任何改善跡象。然后統計兩組進展型腦梗死患者治療后不良反應發生率，其中包括肝功能損傷、出血、消化系統不良反應等。同時對兩組患者進行隨訪12個月，觀察隨訪期間兩組患者再發腦梗死風險有無差異。

1.4 統計學分析 采用STATA8.2統計軟件（http://www.stata.com;Stata Corporation，College Station，TX）進行數據處理，患者年齡等計量資料采用（±s）表示，行t檢驗，臨床療效等計數資料采用率表示，行χ2檢驗；治療后腦梗死再發風險采用log-rank檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組進展型腦梗死患者臨床療效對比 觀察組總有效率為91.8%，對照組總有效率為71.4%，兩組進展型腦梗死患者的臨床療效差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳細數據如表1。

表1 兩組進展型腦梗死患者臨床療效對比

2.2 兩組進展型腦梗死患者不良反應發生率對比 觀察組不良反應發生率為14.3%，對照組不良反應發生率為12.2%，兩組進展型腦梗死患者的不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。詳細數據如表2。

表2 兩組進展型腦梗死患者不良反應發生率對比

2.3 兩組患者再發腦梗死風險比較 兩組治療后隨訪12個月，對照組再發腦梗死12例，而觀察組再發腦梗死4例，觀察組12個月內再發腦梗死風險明顯低于對照組且有統計學差異（HR=0.29，95%CI：0.12-0.86，P＜0.05），見圖1。

圖1 兩組患者治療后12個月內再發腦梗死風險比較

3 討論

腦梗死（cerebral infarction）又稱缺血性腦卒中，是臨床上較為常見的一類腦血管疾病。相關流行病學研究顯示，2017年，約有690萬人患有腦梗死，340萬人患有出血性中風[10]。1990年-2020年間，發達國家每年發生的腦梗死數量減少了約10%，而發展中國家增加了10%[7]。部分腦梗塞患者發病后，病情迅速進展，神經功能受損嚴重，預后較差。臨床上，進展型腦梗死的發病機制為經過專業治療后，病情仍然加重的一種腦梗死，往往是在病情發作后6小時-1周內惡化[11]。缺血性中風的發生是由于部分大腦失去血液供應，從而引發缺血級聯反應。如果缺氧超過60-90秒，腦組織就會停止功能，大約3小時后將遭受不可逆的損傷，可能導致組織死亡。當在循環系統的其他地方形成的栓子，通常是由于心房顫動而在心臟或頸動脈中形成的栓子斷開，進入腦循環時，便引發栓塞性梗死。

隨著缺血腦組織中氧氣或葡萄糖的消耗，三磷酸腺苷（ATP）等高能磷酸鹽化合物不再產生，導致組織細胞存活所需的能量依賴性過程（如離子泵）消失[12]。這引發了一系列相互關聯的事件，導致神經細胞損傷和死亡。神經元損傷的一個主要原因是興奮性神經遞質谷氨酸的釋放。神經系統細胞外的谷氨酸濃度通常由所謂的攝取載體維持在較低水平，該載體由穿過細胞膜的離子濃度梯度（主要是Na+）提供動力。然而，中風切斷了氧氣和葡萄糖的供應，而氧氣和葡萄糖為維持這些梯度的離子泵提供動力[13]。結果導致跨膜離子梯度下降，谷氨酸轉運體逆轉方向，將谷氨酸釋放到細胞外空間。谷氨酸作用于神經細胞的受體（尤其是NMDA受體），產生鈣離子，激活消化細胞蛋白質、脂質和核物質的酶。鈣內流還可能導致線粒體失效，進而導致能量消耗，并可能因程序性細胞死亡而觸發細胞死亡。

丁苯酞是芹菜油中的化學成分之一，丁苯酞可能有助于治療高血壓，并可能具有神經保護作用。2002年，丁苯酞在中國被批準用于治療腦缺血。丁苯酞在人體內經歷了廣泛的代謝，其在人體血漿中的主要代謝物為3-OH-NBP、10-OH-NBP、10-CONBP、11-COOH-NBP。在臨床前和臨床研究中觀察到輕微的副作用。丁苯酞的次要生物活性途徑被證明是通過3-OH-NBP的硫酸化來介導的[14]。

阿加曲班注射液屬于直接凝血酶抑制劑的一種，能夠抑制凝血酶結合，減少血栓的形成。將兩種藥物結合起來能夠有效地起到溶栓的作用，藥物成分能夠透過血腦屏障作用于病灶，促進腦組織血液循環恢復[15-18]。

丁苯酞聯合阿加曲班治療進展型腦梗死療效更高，且未增加不良反應風險。但由于樣本量較小，需要更多樣本量的多中心研究進行證實。