卡格列凈與阿卡波糖在2型糖尿病合并蛋白尿中的治療效果

李麗艷

天津市南開區中醫醫院內分泌科，天津 300000

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，根據病因糖尿病可分為以下幾種類型：1型糖尿病、2型糖尿病和特殊類型糖尿病。其中2型糖尿?。═2DM）最為常見，占糖尿病患者的90%以上。高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。高血糖常見癥狀為多飲、多尿、多食及體重減輕等高血糖癥狀，常稱為“三多一少”，大部分患者于病情早期無明顯癥狀，隨著時間延長而逐漸表現出癥狀，并且出現在相應的身體組織上，比如神經系統、大血管以及微血管的器質性損害與功能方面的障礙，對合并以上并發癥患者的生活質量造成了較為直接的影響。隨著目前人們生活水平的逐年提高，T2DM慢性并發癥發病率也逐漸上升，其中較為常見的一種并發癥就是糖尿病腎病，臨床表現為蛋白尿水平增多，影響患者正常生活[1]。糖尿病腎病的出現與糖尿病視網膜病變有著較為密切的關系，同時二者也均屬于糖尿病患者較為常見的微血管病變，當發現糖尿病腎病的同時，要檢查患者眼底情況，以了解糖尿病的微血管并發癥情況，大量的尿蛋白的出現，如果治療不及時或者治療不當，也可以發展為腎功能衰竭，最終引起尿毒癥及多臟器衰竭。因此，積極治療糖尿病早期腎病是至關重要的。

阿卡波糖適合以碳水化合物為主的糖尿病患者，它為α葡萄糖苷酶抑制劑，作用機理為通過抑制碳水化合物轉為單糖，減少對腸道葡萄糖重吸收，能降低碳水的體內生物利用度，進而降低體內血糖水平，為臨床治療T2DM的口服降糖藥[2]。該藥物對血液中的葡萄糖量的影響，主要體現在降低餐后高血糖水平，消峰去谷，從而防止低血糖的發生，使血糖達到平穩狀態，無明顯的低峰和高峰的出現，并且可以通過飲食有效地治療糖尿病。在運用阿卡波糖實施治療的過程中患者最為常見的副作用就是腹脹，排氣會有所增多，可能出現惡心、腹瀉等胃腸道的不適反應，因此有明顯消化和吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂患者不能應用阿卡波糖。患有由于腸脹氣而可能惡化的患者，比如有嚴重的疝氣、Roemheld綜合征、腸潰瘍、腸梗阻的患者也是禁用的，如果患者有嚴重腎功能損害也不能應用該藥物。卡格列凈屬于一種新型的降糖藥，為SGLT2抑制劑，可抑制腎臟重新收葡萄糖以降低血糖水平[3]。主要的機制是腎小管管腔濾過的葡萄糖主要經表達于近端腎小管的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2進行重吸收，卡格列凈通過抑制鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2減少腎臟對濾過葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾（RTG），尿糖排泄增加，從而血糖下降，此藥也可阻斷鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2依賴的鈉的重吸收，增加鈉向遠端小管的輸送，從而增加管球反饋并降低腎小球內壓，在一定程度上促進了尿蛋白排泄的減少，也減輕對血管內皮細胞的損傷，以達到保護血管的作用，防止尿毒癥的發生。此藥的副作用最常見的是泌尿系統的感染及生殖器的真菌感染，其次是過敏反應和骨折。服用此藥后可使下肢截肢的風險升高，因此在實際臨床用藥的過程中應該注意卡格列凈可以引起滲透性利尿，導致血容量減少的可能性相對較高，對于血容量不足相關的不良反應發生率呈現劑量依賴性升高。為此，本研究通過對90例T2DM合并蛋白尿患者實施卡格列凈與阿卡波糖治療，對比兩種藥物在降糖效果、腎保護作用兩方面的差異性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月—2020年10月天津市南開區中醫醫院收治的90例T2DM合并蛋白尿患者作為研究對象。（1）納入標準：符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》標準[4]確診為T2DM，且經檢查蛋白尿水平在30～300 mg/d[5]，肝腎臟功能正常，知曉本研究內容并自愿參與實驗研究。（2）排除標準：合并惡性腫瘤。肝臟與腎臟功能不全。對本次實驗研究所用相關藥物存在過敏情況。精神疾病。本次實驗研究根據入院先后順序將患者進行編號，并將其分為研究組、對照組，其中研究組43例與對照組47例。研究組男24例、女19例，年齡區間46～72歲，平均年齡（60.17±12.94）歲。對照組男26例，女21例；年齡為48～75歲，平均年齡（60.98±12.21）歲。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法

兩組患者入院后停用原使用的降糖藥物，采用門冬胰島素調節其血糖水平，每日于清晨測定空腹指尖血糖，穩定血糖后3～5 d給予研究藥物。研究組給予阿卡波糖片（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字H19990205，規格50 mg）口服治療，每次用藥劑量與每日服藥次數分別為1片與3次。對照組給予卡格列凈片（Janssen Ortho，LLC，注冊證號H20170375，規格0.1 g），將口服作為用藥方式，每次用藥劑量與每日服藥次數分別為1片與3次。兩組患者連續治療的時間均為1個月。

1.3 觀察指標

采用血糖儀（美國強生公司，型號：B-26313D）分別于治療前后檢測患者空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白，每次進行3次檢測，取其平均值作為最終結果。治療前后分別抽取患者靜脈血、留取24 h內的尿液，采用全自動生化儀（貝克曼，AU5800）測定血肌酐與血尿素氮水平，尿總蛋白水平的測定借助酶聯免疫吸附法實現。觀察患者治療期間出現的胃腸道不適、肝腎功能異常、泌尿系統感染等不良反應情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血糖水平情況

治療前兩組患者血糖水平，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患者血糖水平顯著降低，且研究組空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖水平情況（±s）

表1 兩組患者治療前后血糖水平情況（±s）

組別研究組（n=43）對照組（n=47）t值P值空腹血糖（mmol/L）治療前11.29±1.52 11.21±1.46 0.954 0.615治療后6.94±0.74 7.24±0.78 3.152 0.036餐后2 h血糖（mmol/L）治療前14.78±2.72 14.46±2.68 1.027 0.843治療后8.86±2.04 10.27±2.38 7.521 0.006糖化血紅蛋白（%）治療前10.76±2.53 10.95±2.57 1.059 0.895治療后7.41±1.28 8.69±1.42 5.315 0.002

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標情況

治療前兩組腎功能比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組患者血肌酐、血尿素氮、尿總蛋白水平低于治療前，對照組血肌酐、血尿素氮、尿總蛋白低于研究組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后腎功能指標情況（±s）

表2 兩組患者治療前后腎功能指標情況（±s）

組別研究組（n=43）對照組（n=47）t值P值血肌酐（μmol/L）治療前189.72±33.65 188.79±31.76 0.135 0.893治療后157.49±27.64 116.27±23.14 7.694＜0.001血尿素氮（mmol/L）治療前14.38±4.23 14.19±4.30 0.211 0.833治療后12.32±3.18 7.60±1.63 8.972＜0.001尿總蛋白（g/24 h）治療前3.37±0.92 3.28±0.81 0.494 0.623治療后2.86±0.71 2.31±0.52 4.217＜0.001

2.3 兩組患者不良反應發生情況

研究組發生2例胃腸道不適、4例肝腎功能異常、1例泌尿系統感染，對照組發生3例胃腸道不適、2例泌尿系統感染，無肝腎功能異常出現。兩組患者不良反應發生率，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

近年來，隨著人們生活水平的提高，飲食結構發生顯著變化，生活節奏加快，活動量逐漸下降，全球糖尿病的發病率出現越來越高的趨勢，發病人群增長迅速，目前糖尿病已經發展成為繼心血管病變以及腫瘤之后嚴重威脅人類健康的慢性疾病。糖尿病患者較為典型的癥狀主要包括多飲、多食與多尿和消瘦，又被稱為“三多一少”，但是有的患者無明顯典型的癥狀，加之以前針對患者的降糖手段有限，而且患者依從性差，進而血糖總體達標率不高，在一定程度上促進了糖尿病腎病等并發癥出現，早期癥狀為尿蛋白水平過量，后期可發展為終末期腎病，對患者生命健康有嚴重影響[6]。減少患者蛋白尿水平成為降低終末期腎病及死亡率的關鍵。

在人體正常的生理狀態下，機體每天通過腎小球濾過的葡萄糖大約有180 g左右，而腎小球濾過的葡萄糖在近曲小管中幾乎被完全重吸收了，其中鈉—葡萄糖協同轉運蛋白2參與了腎小球濾過液中90%葡萄糖的重吸收過程，而10%的剩余部分由鈉-葡萄糖協同轉運蛋白1完成。作為SGLT2抑制劑的代表藥物卡格列凈通過有選擇性的抑制、降低、減少對葡萄糖的重新吸收，進而降低了腎糖閾，從而增加了尿內葡萄糖的排泄，該類藥物基本不受人體胰島β細胞的分泌功能以及機體胰島素抵抗的干擾及影響，因為其作用機制是完全區別于胰島素對血漿葡萄糖的調節控制作用的。作為鈉“—”葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑類的代表藥物的卡格列凈不僅起到了降糖的作用，而且對腎臟的尿蛋白也起到一定的保護作用，通過給予卡格列凈以后，不僅患者的血糖和糖化血紅蛋白得到了一定改善，而且患者的化驗指標中血肌酐、尿素氮也明顯改善。阿卡波糖屬于糖苷酶抑制劑，同時也作為傳統糖苷酶抑制劑的代表藥物，臨床上的運用時間相對較長，其通過抑制小腸上皮細胞上的α糖苷酶來發揮作用，以減少或延緩葡糖糖的吸收，發揮降低血糖的功效。阿卡波糖在腸內發揮藥效，僅有2%活性藥物被機體吸收?？ǜ窳袃糁饕峭ㄟ^抑制腎臟近曲小管鈉—葡萄糖協同轉運蛋白2對葡萄糖重吸收，因而增加機體尿糖排泄以降低其血糖水平。卡格列凈這一藥物降糖作用的發揮與鈉—葡糖糖協同轉運蛋白緊密相關，口服藥物進入腸道后可抑制腎臟對葡萄糖重吸收[7-9]。本研究中使用兩組患者不同藥物治療后血糖即糖化血紅蛋白指標均較使用前有明顯降低，表明阿卡波糖及卡格列凈這兩種藥物對T2DM均有確切的降糖效果。研究顯示[10]阿卡波糖能有效控制血糖，糾正機體代謝紊亂，在一定程度可改善糖尿病患者腎功能，降低尿蛋白排泄率。但是不同的是，對照組在使用卡格列凈藥物治療后其血肌酐、血尿素氮水平要明顯低于研究組，提示卡格列凈相對于阿卡波糖能更好保護患者腎功能。該原因為鈉-葡糖糖協同轉運蛋白2位于近端小管上皮細胞管腔膜S1節段，容量高且親和力低，能重吸收過濾至腎小管中的葡萄糖，利用管壁側葡萄糖轉運蛋白將其轉運至血液循環[11]?？ǜ窳袃舨粌H有保護腎臟的作用，該藥在患者葡萄糖水平較高出現糖毒性時，可通過降低機體內的葡萄糖毒性，從而達到有效改善胰島β細胞功能的目的，使胰島素的代謝及糖異生保持相對穩定的狀態，在防止葡萄糖內向流入腎小管細胞過程中，還有助于緩解糖尿病腎病腎臟損傷程度[12]。卡格列凈常見的不良反應有生殖泌尿系統感染、骨折、過敏等反應，但在本研究中，兩組住院患者在應用阿卡波糖及卡格列凈的整個治療過程中，均未發生以上所述的一些明顯嚴重不良反應，說明阿卡波糖及卡格列凈具有一定安全性，不易增加患者痛苦，且病情更快恢復[13]。

綜上所述，鈉“—”葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑的代表藥物卡格列凈與α葡萄糖苷酶抑制劑的代表藥物阿卡波糖均可有效降低T2DM合并蛋白尿患者的血糖水平，且未發現明顯嚴重的不良反應，只是作用機理不同。從以上研究可以看出，應用兩種藥物后研究組及對照組血糖水平比較，兩種藥均可降低空腹、餐后2 h血糖及糖化血紅蛋白。從應用兩種藥后，兩組患者腎功能比較來看，治療后通過生化檢查實現了兩組患者血尿素氮、血肌酐、尿總蛋白水平的檢查，發現對兩組患者來說，與治療前相比其上述指標水平均有一定程度降低，且應用卡格列凈的對照組患者血肌酐、尿素氮、尿總蛋白低于應用阿卡波糖的研究組患者。因此研究者可以看到在保護患者腎功能方面卡格列凈相對于阿卡波糖更勝一籌，因此在臨床治療中可根據患者不同病情進行選擇性使用。