氨甲環酸在老年股骨頸骨折患者圍術期應用的有效性和安全性

肖聰 張少云 李碧蓉 李紅嬌 汪楊瓊 陳鵬麗 姜義山

(綿陽市第三人民醫院 四川省精神衛生中心骨科，四川 綿陽 621000)

股骨頸骨折是老年髖部骨折最常見的類型之一〔1〕，其往往需要手術治療，而手術常常引起大量失血，導致貧血的發生和加重。術后貧血可導致患者器官功能損害，住院時間延長，死亡率升高〔2〕。因貧血所致的輸血還可能增加過敏反應和病毒傳播的風險〔3〕。因此，減少股骨頸骨折圍術期失血和輸血是一個至關重要的問題。

氨甲環酸(TXA)是一種合成的賴氨酸類似物，其可通過抑制纖溶達到減少失血的效果〔4〕。研究證實TXA能有效減少髖關節置換術患者圍術期的失血量，降低輸血率，且不增加術后靜脈血栓的發生風險〔5～7〕。但對于因股骨頸骨折而行髖關節置換的患者研究較少。既往研究發現，股骨頸骨折患者行髖關節置換術時應用TXA也可取得減少失血量、降低輸血率的效果，但研究多為回顧性研究，病例數較少，對于TXA的安全性結論不一致〔8～11〕。本研究旨在探討圍術期靜脈應用TXA的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年9月至2019年10月因股骨頸骨折行手術治療的患者共80例。納入標準：① 因單側股骨頸骨折選擇行關節置換術者；② 患者年齡≥60歲；③ 自愿參加臨床試驗并簽署知情同意書、依從性良好者。排除標準：① 開放性骨折、病理性骨折或陳舊性股骨頸骨折者；② 多發性創傷或骨折者；③ 明確對TXA過敏或有使用禁忌者；④ 手術前有輸血者；⑤ 既往合并深靜脈血栓形成或肺栓塞病史者；⑥ 肝腎及凝血功能異常者；⑦ 術前下肢靜脈彩超發現血栓形成者；⑧ 服用其他抗凝藥或阿司匹林停藥不足1 w者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準(2018-009)，研究方案在中國臨床試驗注冊中心注冊通過(注冊號：ChiCTR1800018110)。采用隨機法將所有患者分為TXA組和對照組，TXA組40例，于手術切皮前10 min靜脈滴注TXA(貝瑞寧，重慶，國藥準字 H20031101，100 ml∶1 g) 1 g，3 h后再次靜脈滴注TXA 1 g；對照組40例，于相同時間分別靜脈滴注100 ml生理鹽水。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2圍術期處理 所有患者手術由1位高年資醫師完成，根據患者選擇行全髖關節置換術(THA)或半髖關節置換術(HHA)。術日清晨采用1 000 ml平衡液擴容，術前30 min預防性靜脈輸入抗生素，根據分組使用TXA或生理鹽水。麻醉方式采用全身麻醉，手術全程控制性降壓(平均動脈壓70～80 mmHg)。采用髖關節后外側入路、非骨水泥髖關節假體完成手術。所有患者術中仔細操作、嚴格止血，縫合髖關節囊并關閉切口前安置引流管，術后48 h內拔除引流管。所有患者術中未采用自體血回輸，術中及術后根據患者生命體征及血紅蛋白水平決定是否行異體輸血，當患者血紅蛋白<70 g/L或70～100 g/L伴頭昏、面色蒼白、心悸等癥狀性貧血表現時由高年資醫生判斷是否給予輸血〔12〕。

根據《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》〔13〕指導抗凝用藥方案，入院后第2 d開始采用低分子肝素(賽諾菲，美國)抗凝治療，于術前12 h停用，根據切口引流情況于術后12 h再次開始抗凝治療，以后每隔24 h按常規劑量使用至出院。出院后口服利伐沙班(拜耳，美國)10 mg，1次/d，至術后10～14 d?；颊咴谑褂每鼓幬镞^程中如果發生出血傾向，則由主管醫生判斷是否應該停藥。

表1 兩組一般資料比較

1.3數據收集 ①一般人口學資料：年齡、性別、身高、體重，根據身高、體重計算BMI；②術前并發癥情況，并進行ASA分級評估；③入院時、術日清晨及術后1、3 d血紅蛋白水平，根據術日清晨與術后最低值之差算出血紅蛋白最大下降值；④入院時、術日清晨及術后1、3 d血細胞比容水平，根據術日清晨與術后最低值之差算出血細胞比容最大下降值，根據血細胞比容通過Gross方程〔14〕與Nadler方程〔15〕計算圍術期總失血量；⑤手術時間、手術方式、術中出血量、術后引流量，術中及術后輸血情況；⑥術后并發癥發生情況：術后3 d復查下肢靜脈彩超評估血栓發生情況，隨訪患者至術后3個月觀察肺栓塞、傷口感染等并發癥發生情況。

1.4統計學方法 采用PASS2011軟件(NCSS，美國)完成樣本量計算，根據之前的研究結果〔8〕，股骨頸骨折行半髖關節置換患者術前靜脈輸入TXA 15 mg/kg，圍術期總失血量為488.54 ml，預設研究目標為總失血量減少達200 ml以上，采取α為0.05，Power為0.80，計算每組樣本量應不少于35例。采用SPSS24.0軟件進行獨立樣本t檢驗、χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗。

2 結 果

2.1兩組圍術期血紅蛋白及血細胞比容水平比較 入院及術日清晨血紅蛋白及血細胞比容比較差異無統計學意義(P>0.05)。術后第1、3天TXA組血紅蛋白及血細胞比容明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，TXA組血紅蛋白及血細胞比容最大下降值明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.2兩組手術相關指標、失血量、輸血情況及并發癥情況比較 兩組手術時間、手術方式及術后住院日差異無統計學意義(P>0.05)。TXA組總失血量、術中失血量、術后引流量、輸血率及輸血量均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。術后3個月隨訪兩組下肢肌間靜脈血栓及深靜脈血栓形成情況差異無統計學意義(P>0.05)。無患者發生肺栓塞或傷口感染情況。見表3。

表2 兩組圍術期血紅蛋白及血細胞比容水平比較

表3 兩組手術相關指標、失血量、輸血情況及并發癥情況比較

3 討 論

老年股骨頸骨折患者常采用THA或HHA，手術造成的失血會導致或加重患者貧血，加之老年患者營養水平差、造血功能減低，貧血相關的并發癥及隨之而來的輸血影響了患者術后康復，甚至延長了住院時間、增加了術后并發癥和死亡的發生率。

關于TXA在股骨頸骨折圍術期應用的有效性，目前已有較多研究報道。Lee等〔9〕在一項涉及271例因股骨頸骨折行HHA患者的研究中發現，術前靜脈滴注1 g TXA可降低術后第1天血紅蛋白下降>20 g/L的患者比例，并降低輸血率。Xie等〔8〕在類似的研究中納入609例患者，其中289例于術前靜脈滴注 15 mg/kg TXA，結果發現相較對照組，靜脈應用TXA可降低患者的輸血率，由于失血量的減少，其術后第1、3天的血紅蛋白水平也相應提高。然而，這些研究都是回顧性研究，論證等級較低。一項Meta分析納入了11項隨機對照研究(892例患者)，結果發現在髖部骨折圍術期靜脈應用TXA減少了326.64 ml(P<0.001)的總失血量，且顯著降低了輸血風險〔16〕。但研究中包含較多的股骨轉子間骨折患者，因股骨頸骨折行手術治療的病例數相對較少。

由于靜脈應用TXA的半衰期約為3 h〔4〕，本研究于術前及術后3 h 2次靜脈應用1 g TXA，結果發現，與對照組相比，總失血量減少了380.56 ml，輸血率降低了20%，術后第1、3天血紅蛋白水平均高于對照組(P<0.05)。這與Watts等〔17〕研究結論一致，其在一項隨機雙盲對照研究中納入 138 例股骨頸骨折手術患者并隨機分為兩組，試驗組在切皮前及關閉切口時分別靜脈滴注 15 mg/kg TXA，對照組在相同時間點給予等量生理鹽水。結果發現，無論行HHA或THA，靜脈應用TXA組術后第3天的總失血量降低達 300 ml，輸血率和輸血量也低于對照組。因此，靜脈應用TXA可有效減少股骨頸骨折圍術期失血量，降低輸血率，并有利于提高術后血紅蛋白水平。

對于TXA應用增加血栓風險的擔憂是阻礙其在創傷骨科廣泛應用的主要原因。股骨頸骨折患者往往高齡且并發癥較多，再加上創傷后早期血管內膜損傷，患肢制動導致靜脈血流瘀滯，因而屬于TXA應用的“高危”人群。然而，基礎研究已經證實，TXA僅在血栓形成部位抑制纖維蛋白溶解，對于全身血管并無影響〔18〕。盡管Zufferey等〔11〕研究發現TXA的應用可能增加了術后6 w的血栓事件風險，并對TXA的安全性表達了擔憂，但之后的回顧性研究〔8，9〕及前瞻性研究〔17〕均未發現增加的血栓事件發生率。本研究兩組患者術后均常規進行了下肢靜脈彩超檢查，結果發現兩組下肢肌間靜脈和深靜脈血栓形成的風險是相當的(P>0.05)，在術后3個月的隨訪中均未發現肺栓塞等并發癥，這與Meta分析結果是一致的〔16〕。

然而，本研究仍存在以下不足之處：① 由于本研究為前瞻性研究，病例選擇標準較為嚴格，因此，入選的病例數較少，納入更多的病例數將有利于得出更加可信的結果；② 本研究中股骨頸骨折患者均選擇THA或HHA，盡管組間差異無統計學意義，但對照組行THA患者數量相對較多，可能產生更多的術中失血，因而對結果造成偏倚；③ 患者術后隨訪時間較短，未能觀察到可能的不良事件，對于得出TXA安全性的結論證據尚顯不足。但是，由于TXA的半衰期僅約3 h，給藥后24 h時約80%藥物已經排泄至體外，因此隨訪3個月對于觀察藥物不良反應可能已經足夠。

綜上，本研究通過前瞻性隨機對照試驗發現，老年股骨頸骨折患者行關節置換術圍術期靜脈應用TXA可減少失血量，降低輸血率，有利于提高術后血紅蛋白水平，且不增加術后血栓事件的發生風險。然而，通過本研究我們發現仍有以下問題需進一步探索：① 傷后早期的TXA應用：本研究發現股骨頸骨折患者術前血紅蛋白水平較入院時平均降低約10 g/L，這與患者傷后骨折部位存在隱性失血有關〔19〕，而隱性失血與傷后纖維蛋白溶解增多密切相關，國際性CRASH-2研究已經證實在傷后早期應用TXA可減少急性失血并降低失血所致的死亡率，因此在髖部骨折傷后早期應用TXA可能是減少失血的一大突破口〔20〕。②TXA用藥的最佳方案：目前報道的TXA在股骨頸骨折圍術期靜脈應用方案各不相同，用藥時機、劑量、次數尚未達成共識，仍需更多的研究探索最佳的靜脈應用方案。除此之外，探索其他用藥途徑如口服用藥、局部應用及聯合應用的有效性也是研究的方向之一〔10〕。③ TXA在髖部骨折圍術期的拓展性應用：探索TXA聯合其他圍術期血液管理措施，如鐵劑、促紅細胞生成素的聯合應用糾正貧血〔12〕、控制性降壓、限制性輸血等，將有利于建立系統、規范的髖部骨折患者血液管理方案。