血清維生素D代謝物與成年女性睡眠時間的相關性分析

龔和楊子, 邢麗菲, 康毅敏, 王 帆, 3, 4

(1. 內蒙古醫科大學 基礎醫學院, 內蒙古 呼和浩特, 010110;2. 國藥北方醫院 神經介入科, 內蒙古 包頭, 014030;3. 北京回龍觀醫院 精神醫學研究中心, 北京, 100871;4. 新疆醫科大學第二附屬醫院 新疆神經系統疾病研究重點實驗室, 新疆 烏魯木齊, 830063)

近年來，成年人平均睡眠時間呈明顯縮短趨勢[1-2]。中國成人平均睡眠時間僅為6.5 h[3], 中國職業人群睡眠時間少于7 h的占比為11.6%, 而女性較男性更易出現睡眠問題，失眠占比高達41%[4-6]。維生素D是人體必需營養素，通過皮膚紫外線合成和飲食攝入，隨后經肝臟和腎臟代謝[7]。25-羥基維生素D[25(OH)D]被廣泛用于評估機體內維生素D的狀態，其循環代謝物主要形式為25-羥基維生素D3[25(OH)D3]和25-羥基維生素D2[25(OH)D2][8]。針對青少年和老年人群的觀察性研究報道顯示，自我報告睡眠時間均與血清25(OH)D含量呈正相關[9-10], 然而成年女性的血清維生素D水平與睡眠時間關系的研究較少。本研究分析成年女性血清維生素D代謝物水平與睡眠時間的關系，為臨床早期干預女性睡眠狀況提供參考依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究數據來源于美國國家健康與營養調查 (NHANES) 數據庫，NHANES是由美國疾病預防控制中心發起，2年為1個調查周期。2007—2008年開始，NHANES數據庫使用特異度和靈敏度均較好的液相色譜-串聯質譜法檢測參與者血清維生素D及其代謝物的濃度。本研究納入2007—2018年6個調查周期中檢測血清25(OH)D、25(OH)D3和25(OH)D2含量及報告睡眠時間的20～65歲的12 361例女性為研究對象，排除懷孕、哺乳期女性(319例)，排除患有肝臟、腎臟疾病及傳染病者(569例)，排除一般資料[種族、受教育程度、收入與貧困基線比值、體質量指數(BMI)]缺失者(1 081例)和9項患者健康問卷(PHQ-9)數據缺失者1 039例，最終納入研究對象9 353例。NHANES數據庫收集協議均獲得國家衛生統計研究中心倫理審查委員會的批準，所有受試者均簽署知情同意書。本研究數據文件在線公布并供下載使用(https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/index.htm)。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集方法: 研究對象在專業調查員的指導下使用計算機輔助個人訪談(CAPI)系統接受問卷調查，收集自我報告的睡眠信息以及年齡、種族、受教育程度、婚姻狀況、經濟狀況等信息。在移動檢查中心(MEC)由衛生技術人員測量BMI，并用專業記錄儀收集數據。血液標本采集的時間為11月—次年4月和同年5—10月。收入與貧困基線比值定義為家庭收入與調查年份的貧困水平閾值的比值。PHQ-9量表用于抑郁癥的篩查，在MEC中按標準化方案進行采集，該量表共9項，總分0～27分，總分≥10分表示存在抑郁風險[11-12]。

1.2.2 睡眠時間記錄與評價: 采用睡眠問卷收集研究對象自我報告的每晚平均睡眠時間。按照美國國家睡眠基金會成年人每天正常睡眠時間7～9 h的建議[13]，本研究將睡眠時間<7 h/晚定義為睡眠不足。根據每晚平均睡眠時間將研究對象分為睡眠不足(<7 h/晚)女性和非睡眠不足(≥7 h/晚)女性。

1.2.3 實驗室檢測: 利用液相色譜-串聯質譜法定量檢測血清中25(OH)D3和25(OH)D2的濃度，血清維生素D的活性形式25(OH)D的總量為兩者濃度的總和。本研究納入的血清25(OH)D及25(OH)D3濃度均高于檢測濃度的下限，僅部分血清25(OH)D2濃度高于檢測濃度的下限(2.05 nmol/L), 當低于檢測下限時, NHANES使用檢測濃度下限/√2作為估計值。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 一般資料

本研究共納入9 353例成年女性研究對象, 3 189例(34.1%)女性睡眠不足，包括20～44歲女性1 627例(51.0%)和45～65歲女性1 562例(49.0%)。除血液標本采集月份外，睡眠不足女性和非睡眠不足女性的基線資料比較，差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 2007—2018年20～65歲女性不同睡眠時間比較

2.2 不同睡眠時間女性血清維生素D循環代謝物濃度比較

睡眠不足女性血清25(OH)D及25(OH)D3濃度分別為56.2(39.2, 75.0)、51.9(35.4, 70.4) nmol/L, 分別低于非睡眠不足的女性的62.5(44.2, 80.9) nmol/L和59.0(40.3, 77.7) nmol/L。由于25(OH)D2總體檢出率為21.0%, 低于50.0%, 因此不再進行分析，見表2。

表2 20～65歲不同睡眠時間女性的血清維生素D代謝物比較[M(P25, P75)] nmol/L

2.3 血清維生素D循環代謝物濃度與睡眠時間的相關性

以年齡、種族、婚姻狀況、受教育程度、收入與貧困基線比值、BMI、采集月份、高血壓、糖尿病、PHQ-9評分作為協變量，分別擬合Logistic回歸模型分析探討血清25(OH)D3和25(OH)D與睡眠狀況的關系。校正以上混雜因素后，血清25(OH)D3及25(OH)D每增加10 nmol/L, 睡眠不足發生的可能性分別下降5.5%與5.7%[OR=1.005 5, 95%CI為1.003 6～1.007 3;OR=1.005 7, 95%CI為1.003 9～1.007 6)], 見表3。探索血清維生素D濃度與睡眠時間的非線性關系的限制性立方樣條回歸模型中，調整協變量后，兩者相關性幾乎與調整協變量前一致。當血清25(OH)D3≤70 nmol/L時，睡眠時間隨著血清25(OH)D3濃度的升高而明顯延長，兩者呈正相關; 當血清25(OH)D3>70 nmol/L時，血清25(OH)D3濃度升高睡眠時間并未明顯延長，兩者的正相關關系變弱。同樣，血清25(OH)D濃度與睡眠時間呈正相關關系，且當25(OH)D濃度≤60 nmol/L時兩者的相關性更顯著，見圖1。

表3 睡眠不足女性血清維生素D代謝物濃度的Logistic回歸模型結果

A、C: 未調整變量的相關性分析; B、D: 調整年齡、種族、婚姻狀況、教育程度、收入與貧困基線比值、BMI、采集月份、高血壓、糖尿病、PHQ-9評分后的相關性分析。圖1 限制性立方樣條回歸模型分析血清維生素D代謝物濃度與睡眠時間的相關性

3 討 論

基于2007—2018年NHANES的調查數據，本研究結果發現, 20～65歲女性血清維生素D代謝物濃度與睡眠時間呈正相關，血清25(OH)D3和25(OH)D濃度越高，睡眠不足的風險越低。本研究發現，在限制性立方樣條回歸模型中，調整協變量前后的血清25(OH)D3、25(OH)D濃度與睡眠時間均呈正相關，睡眠時間的延長會隨著維生素D代謝物濃度的增高呈“先快后慢”的趨勢，即體內維生素D濃度較低時，升高維生素D濃度對延長睡眠時間的作用相對明顯，而當體內維生素D濃度達到一定水平后，提高其水平對延長睡眠時間的效應不顯著，可能原因為在下丘腦、前額葉皮質、中腦中央灰質、黑質和中縫核等調節睡眠的大腦區域存在維生素D受體[14-15], 隨著維生素D濃度的升高，其與受體的結合也逐漸趨于飽和，因此延長睡眠時間的作用有限。

維生素D參與睡眠調控，但機制尚不清楚[16]。人體靠皮膚光照內源性合成維生素D的占比為90%, 僅有少量維生素D來源于膳食攝入和補充[17-18]。血清25(OH)D廣泛用于機體維生素D水平的評估，其中25(OH)D3約占循環25(OH)D總量的95%, 并且在人體內25(OH)D3生物活性明顯高于25(OH)D2[19]。在細胞培養物中施用25(OH)D3活性代謝物會影響晝夜節律基因的表達[20], 維生素D有助于調節褪黑素的產生，褪黑素是一種松果體激素，能夠延長睡眠時間[21-22]。另外有報道[17, 23-24]顯示, 19歲以上短睡眠時間的成年人維生素D攝入量較低，充足的維生素D水平有助于改善睡眠質量。

本研究發現, 20～44歲睡眠不足的女性占比略高于45～65歲女性。有研究[25-27]發現，睡眠不足不僅與過早死亡有關，還會導致嚴重的社會經濟損失。女性面對工作、家庭等多方面壓力，更容易產生負面情緒，較男性有更多的睡眠問題[5, 28]。本研究中睡眠不足的抑郁女性占比更高，血清維生素D可以改善負面情緒，因此該類人群可通過增加戶外日曬活動以及適當補充維生素D, 提高體內維生素D水平，從而在一定程度上減輕情緒對睡眠的影響[29-30]。

本研究存在一定局限性。首先，睡眠時間是基于研究對象夜間睡眠的主觀報告，缺乏客觀測量，不能反映實際睡眠時間，可能與實際睡眠不足的劃分存在偏差，但是本研究數據來源于NHANES大樣本的調查，因此具有較好的覆蓋面與代表性。其次，陽光照射是內源性維生素D水平的主要影響因素，NHANES將血液標本采集的月份信息分為2個時間段，除此之外未公布或納入其他與陽光照射的相關信息，故本研究僅將血樣采集的月份信息納入分析。

綜上所述，成年女性睡眠狀況與體內血清維生素D代謝物濃度存在相關性，當血清維生素D代謝物濃度較低時，提高血清維生素D濃度對睡眠時間的延長有益。