大腦中動脈粥樣硬化斑塊特征及腦灌注分析與急性腦梗死發(fā)生的相關(guān)性研究

閆天志，張超，劉清祥，黃琦，黃顯軍，周運鋒*

在亞洲人群中，顱內(nèi)大動脈尤其是大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)粥樣硬化性疾病是引起急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)的最常見原因[1]。顱內(nèi)動脈粥樣硬化性疾病引起腦梗死的主要機(jī)制包括穿支動脈閉塞、大動脈內(nèi)斑塊阻塞及其脫落引起遠(yuǎn)端分支動脈阻塞、下游腦組織的低灌注[2]，其中最常見的是后二者形成的混合機(jī)制[3]。易損斑塊破裂形成微小栓子導(dǎo)致遠(yuǎn)端動脈間栓塞從而引起低灌注，而低灌注又會引起遠(yuǎn)端動脈對微小栓子的清除障礙進(jìn)一步促進(jìn)腦梗死的發(fā)生，兩者相輔相成[4]。此外，顱內(nèi)側(cè)支狀態(tài)也可能與ACI的發(fā)生及臨床預(yù)后相關(guān)[5-6]。高分辨率磁共振血管壁成像(high-resolution magnetic resonance vessel wall imaging，HRMR-VWI)及全腦CT 灌注(computed tomography perfusion，CTP)能很好地對上述病因機(jī)制進(jìn)行評估[6-7]。但是目前大多數(shù)研究僅針對斑塊特征或者血流動力學(xué)某一方面與缺血事件的關(guān)系進(jìn)行評估[8-10]，且少部分有關(guān)ACI血流灌注的研究主要為定性分析[9,11]，定量評估較少。

因此，本研究試圖聯(lián)合HRMR-VWI 及CTP 對癥狀性MCA 粥樣硬化狹窄患者的斑塊特征及血流灌注進(jìn)行定量及定性評估，比較TIA 組與ACI 組斑塊特征、血流灌注及側(cè)支狀態(tài)的差異，初步探討與ACI 相關(guān)的危險因素，為癥狀性MCA 粥樣硬化狹窄患者的危險分層及個體化治療提供幫助和指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2020 年1 月至2021 年8 月在皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院就診的癥狀性MCA粥樣硬化狹窄且行HRMR-VWI及CTP檢查的患者病例64例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)DWI及臨床表現(xiàn)判定為4周內(nèi)出現(xiàn)MCA供血區(qū)域的ACI或TIA；(2)經(jīng)時間飛躍磁共振血管造影(time-of-flight magnetic resonance angiography，TOF-MRA)、CT血管造影(CT angiography，CTA)或數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)檢查證實狹窄程度＞50%單側(cè)MCA (M1 段)狹窄，且其余腦動脈、雙側(cè)頸內(nèi)動脈、椎動脈及基底動脈狹窄程度小于30%；(3)存在≥1 個動脈粥樣硬化危險因素，包括吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他可能的缺血原因，如動脈夾層、血管炎、煙霧病或心源性栓塞等；(2)存在磁共振及CTP 檢查禁忌；(3)臨床、影像資料不完整或圖像質(zhì)量差導(dǎo)致無法進(jìn)行診斷及數(shù)據(jù)測量。參考趙義等[12]對癥狀性MCA 粥樣硬化患者的分組方法，將患者分為ACI 組和TIA 組。采集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓、高脂血癥，同時記錄患者癥狀發(fā)作至影像檢查的時間間隔。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號：2019 倫審研第61號)，免除受試者知情同意。

1.2 檢查方法

所有患者于癥狀發(fā)生后4 周內(nèi)接受全腦CTP 及HRMR-VWI檢查。

1.2.1 CTP掃描方案

采用西門子炫速雙源CT 機(jī)(SOMATOM Definition Flash)，先行頭顱CT 平掃，然后于肘靜脈內(nèi)以流速5 mL/s 注射55 mL 非離子型對比劑(碘佛醇350 mg/mL)，以相同速率40 mL 生理鹽水沖管，注射對比劑5 s 后開始全腦灌注掃描。CT 平掃參數(shù)：120 KV，390 mAs，層厚5 mm。全腦灌注掃描參數(shù)：80 KV，100 mAS，掃描范圍為150 mm。通過卷積核H30f 將原始數(shù)據(jù)重建層厚為3 mm、層間距3 mm的圖像用于灌注及側(cè)支評分分析。

1.2.2 HRMR-VWI掃描方案

采用GE Signa HDxt 3.0 T MRI設(shè)備，配套8通道標(biāo)準(zhǔn)頭線圈。先行TOF-MRA 掃描識別狹窄部位，然后進(jìn)行垂直及平行患側(cè)MCA 最狹窄處血管長軸矢狀位及橫軸位或冠狀位的HRMR-VWI 掃描，包括增強(qiáng)前、后T1 加權(quán)成像。掃描參數(shù)為：(1) TOF-MRA：TR 20 ms，TE 3.4 ms，F(xiàn)OV=24 cm×24 cm，層厚=1.2 mm，矩陣=384×192；(2) HRMR-VWI：增強(qiáng)前、后T1 加權(quán)成像：TR 620 ms，TE 12 ms，F(xiàn)OV=16 cm×16 cm，層厚=2 mm，矩陣=256×256。經(jīng)肘靜脈以速率為2 mL/s 注射劑量為0.1 mmol/kg 釓噴酸葡胺，緊接著以相同速率注射生理鹽水15 mL，從注射對比劑開始等待5 min后行增強(qiáng)掃描。

1.2.3 圖像分析

兩位影像醫(yī)生共同分析CTP 及HRMR-VWI 的影像資料，意見不統(tǒng)一時經(jīng)商討達(dá)成一致。圖像質(zhì)量參考劉瀟等[13]的方法對HRMR-VWI圖像質(zhì)量差的患者及CTP存在明顯運動偽影的患者予以排除。

1.2.3.1 CTP圖像分析

將重建后的數(shù)據(jù)傳至西門子工作站(Siemens syngo.via VB10B)，使用Volume Perfusion CT Neuro 軟件，經(jīng)過運動校正、自動去骨及識別動靜脈血管后，得到時間密度曲線，計算得到腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、腦血容量(cerebral blood volume，CBV)、平均通過時間(mean transit time，MTT)、流出時間(time to drain，TTD)、開始時間(time to start，TTS)、剩余函數(shù)達(dá)峰時間(time to the center of the impulse response function，Tmax)偽彩圖。根據(jù)Alberta卒中計劃早期CT 評分的區(qū)域[14]，在最大密度投影軸位圖像上的基底節(jié)及半卵圓中心層面分別手動勾畫10 個直徑為1 cm的感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，通過鏡像自動得到對側(cè)腦組織ROI 數(shù)據(jù)。所有定量參數(shù)均取相對CTP 參數(shù)[相對CBF (relative CBF，rCBF)、相對CBV (relative CBV，rCBV)、相對MTT (relative MTT，rMTT)、相對TTD (relative TTD，rTTD)、相對TTS (relative TTS，rTTS)、相對Tmax(relative Tmax，rTmax)]，計算方法為患側(cè)10 個ROI 的平均值與對側(cè)10 個ROI 的平均值的比值。參考tan 氏評分[15]在最大密度投影軸位圖像上進(jìn)行側(cè)支狀態(tài)的評估：側(cè)支分級的評分從0 到3 分。0 分表示大腦中動脈區(qū)域無側(cè)支血管顯影；1 分表示側(cè)支血管顯影≤50%；2 分表示側(cè)支血管顯影＞50%，但＜100%；3 分表示側(cè)支血管顯影達(dá)到100%。

1.2.3.2 HRMR-VWI分析

動脈粥樣硬化斑塊定義為血管壁偏心性或不規(guī)則增厚[8]，且增厚程度大于鄰近正常血管壁厚度的50%。當(dāng)患側(cè)MCA 存在多個狹窄時，選擇狹窄最嚴(yán)重位置的斑塊進(jìn)行測量分析，病變鄰近正常血管作為參考。斑塊長度：在平行血管層面上測量或者在血管軸位層面以層厚乘以斑塊出現(xiàn)的層數(shù)表示。斑塊厚度：在血管軸位層面血管最狹窄處測量斑塊的最大厚度。狹窄程度：狹窄程度=(1－最狹窄處管腔面積/參考處管腔面積)×100%。斑塊負(fù)荷：斑塊負(fù)荷=(1－最狹窄處管腔面積/最狹窄處管壁面積)×100%。在匹配的增強(qiáng)前、后的T1加權(quán)圖像上，于斑塊鄰近正常灰質(zhì)處手工繪制面積約10～12 mm2的圓形區(qū)域，測量灰質(zhì)的信號強(qiáng)度。利用以下公式計算斑塊的強(qiáng)化指數(shù)：強(qiáng)化指數(shù)=[(增強(qiáng)后斑塊信號強(qiáng)度/增強(qiáng)后灰質(zhì)信號強(qiáng)度)－(增強(qiáng)前斑塊信號強(qiáng)度/增強(qiáng)前灰質(zhì)信號強(qiáng)度)]/(增強(qiáng)前斑塊信號強(qiáng)度/增強(qiáng)前灰質(zhì)信號強(qiáng)度)×100%[16]。強(qiáng)化程度：以正常血管壁及垂體柄為參考，將強(qiáng)化程度分為0～2 級。0 級：無強(qiáng)化；1 級：輕度強(qiáng)化，強(qiáng)化程度高于正常血管壁低于垂體柄；2級：明顯強(qiáng)化，強(qiáng)化程度等于或高于垂體柄。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用Kolmogorov-Smirnov 法檢驗定量資料的正態(tài)性，符合正態(tài)分布者用±s表示，偏態(tài)分布者用M (Q1，Q3)表示。分類變量表示為頻數(shù)或百分比。使用獨立樣本t檢驗、卡方檢驗或非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗對ACI 組和TIA 組的斑塊特征、灌注參數(shù)進(jìn)行及側(cè)支評分比較。將ACI 組和TIA 組在單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量輸入多因素Logistic 回歸模型，用后退法確定ACI的獨立預(yù)測因子，并計算優(yōu)勢比(odds ratio，OR)及95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。使用ROC 曲線評估每個變量及其聯(lián)合模型的診斷性能，并計算曲線下面積(area under the curve，AUC)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

共納入64例患者，其中TIA組共25例，ACI組共39例。兩組患者間臨床資料的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)，見表1。

表1 ACI組和TIA組間一般資料、斑塊特征、灌注參數(shù)及側(cè)支評分的比較

2.2 TIA組與ACI組斑塊特征、灌注參數(shù)及側(cè)支評分比較

TIA組與ACI組斑塊特征、灌注參數(shù)及側(cè)支評分見表1。與TIA 組相比，ACI 組的斑塊長度更長(P=0.006)、負(fù)荷更大(P=0.007)、狹窄程度(P=0.008)、強(qiáng)化程度(P＜0.001)和強(qiáng)化指數(shù)(P＜0.001)更高，同時rMTT (P=0.007)、rTTD (P=0.003)及rTmax(P=0.007)均更大。而rCBF (P=0.249)、rCBV (P=0.736)、rTTS(P=0.082)、斑塊厚度(P=0.253)以及側(cè)支評分(P=0.512)在兩組間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。圖1為ACI典型病例的影像圖像。

2.3 ACI的預(yù)測因素

多因素Logistic 回歸分析顯示，斑塊長度(OR=1.17，95%CI：1.001～1.362，P=0.049)、強(qiáng)化程度(OR=2.32，95%CI：1.848～14.522，P=0.002)及rTmax(OR=5.18，95%CI：1.019～5.298，P=0.045)為ACI的獨立預(yù)測因子。繪制斑塊長度、強(qiáng)化程度及rTmax的單獨及聯(lián)合模型預(yù)測ACI的ROC曲線，結(jié)果顯示斑塊長度、強(qiáng)化程度及Tmax作為單項指標(biāo)的AUC 分別為0.704(95%CI：0.577～0.831)、0.766 (95%CI：0.636～0.895)、0.681 (95%CI：0.550～0.812)。聯(lián)合斑塊長度、強(qiáng)化程度及rTmax的AUC最大，為0.862 (95%CI：0.767～0.956)。ROC曲線見圖2。

圖2 斑塊長度、強(qiáng)化程度、rTmax及三者聯(lián)合模型預(yù)測急性腦梗死的ROC曲線。注：rTmax：相對剩余函數(shù)達(dá)峰時間。

3 討論

本研究通過聯(lián)合HRMR-VWI 和CTP 檢查對大腦中動脈狹窄所致TIA 和ACI 兩組患者的動脈斑塊特征、血流灌注和側(cè)支狀態(tài)進(jìn)行比較，其結(jié)果顯示，斑塊長度更長、強(qiáng)化程度及rTmax更高時，更容易發(fā)生ACI，且斑塊長度、強(qiáng)化程度及rTmax三者聯(lián)合模型對ACI 的預(yù)測效能最佳。聯(lián)合斑塊特征和血流灌注分析能更全面地對ACI 的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行反映，為癥狀性MCA 粥樣硬化狹窄患者的危險分層及個體化治療提供了理論依據(jù)。

3.1 斑塊長度

本研究表明斑塊長度與ACI 的發(fā)生獨立相關(guān)。以往有關(guān)頸動脈粥樣硬化斑塊的研究表明，相較于對側(cè)，同側(cè)頸動脈斑塊長度越長的患者更容易發(fā)生ACI[17]。近期，Zhao等[18]發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊長度與遠(yuǎn)端動脈微血栓信號的發(fā)生獨立相關(guān)，而腦動脈微血栓信號又預(yù)示著斑塊的不穩(wěn)定性及未來ACI的發(fā)生。因為頸動脈與腦動脈粥樣硬化具有相似的病理過程，所以上述研究結(jié)果可能同樣適用于MCA 斑塊病變。此外，Liu 等[19]還發(fā)現(xiàn)斑塊長度與下游腦組織低灌注的發(fā)生有關(guān)，斑塊長度越長，血流經(jīng)過斑塊時壓降越明顯，造成腦灌注壓減低，而低灌注又將引起遠(yuǎn)端動脈對微小栓子的清除障礙進(jìn)一步促進(jìn)ACI的發(fā)生。斑塊長度的測量簡單且易于操作(因為MCA 的M1 段走行較為平直)，更適于臨床實踐中推廣使用。本研究這一發(fā)現(xiàn)意味著日常測量斑塊長度即可能有助于識別具有高危風(fēng)險的顱內(nèi)動脈硬化患者。

3.2 斑塊強(qiáng)化程度

有關(guān)頸動脈斑塊的組織學(xué)研究表明，斑塊強(qiáng)化與炎性細(xì)胞浸潤、內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加以及新生血管形成有關(guān)，這些改變均有利于對比劑滲入斑塊[20]，且頸動脈斑塊強(qiáng)化程度與ACI相關(guān)[21]。雖然顱內(nèi)斑塊的病理組織難以獲取，但是最近關(guān)于HRMR-VWI的薈萃分析顯示顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊強(qiáng)化程度與ACI之間密切相關(guān)[22]。這與本研究的結(jié)果一致，即強(qiáng)化程度更高的斑塊更容易出現(xiàn)在ACI 組中，斑塊強(qiáng)化程度也可作為顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性的影像標(biāo)志。雖然在部分TIA患者中斑塊也表現(xiàn)出了明顯強(qiáng)化，但Kwee 等[23]的研究表明非責(zé)任斑塊的強(qiáng)化在短期隨訪中消失，而責(zé)任斑塊的強(qiáng)化可在發(fā)生ACI 后持續(xù)數(shù)月。與此同時，Zhang 等[24]的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)斑塊強(qiáng)化的持續(xù)或進(jìn)展可能預(yù)示著腦梗死的復(fù)發(fā)。總之，強(qiáng)化程度可作為識別ACI 的影像標(biāo)志，臨床醫(yī)生對于粥樣硬化斑塊強(qiáng)化程度較高的患者，可能需要更積極地干預(yù)和治療。

3.3 rTmax及側(cè)支評分

本研究對Alberta卒中計劃早期CT評分的區(qū)域進(jìn)行了灌注參數(shù)的測量，由于絕對值會因?qū)Ρ葎┑慕o藥方法和循環(huán)動力學(xué)的不同而有所不同，因此對相對值進(jìn)行了評估。以往研究表明Tmax是一種能有效反映腦組織血流狀態(tài)的灌注參數(shù)[19,25]。Liu等[19]以Tmax＞6 s作為判定低灌注的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)高血壓、斑塊長度、向心性斑塊及側(cè)支評分是導(dǎo)致下游低灌注的獨立危險因素，且Tmax＞6 s 的體積可預(yù)測患者的神經(jīng)功能損傷。當(dāng)de Havenon 等[25]以Tmax＞6 s 的體積≥15 mL 為低灌注的標(biāo)準(zhǔn)時,發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端低灌注與腦梗死復(fù)發(fā)相關(guān)。本研究同樣發(fā)現(xiàn)較高的rTmax值反映了斑塊遠(yuǎn)端腦組織的缺血狀態(tài)，并且當(dāng)rTmax值越高，越容易發(fā)生ACI。同時，Lu 等[26]還發(fā)現(xiàn)MTT-ASPECTS 評分(mean transient time maps based on the Alberta Stroke Program Early CT Score)聯(lián)合斑塊強(qiáng)化程度可以提高對ACI的預(yù)測價值。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合斑塊長度、強(qiáng)化程度及rTmax的預(yù)測模型具有最佳的預(yù)測效能。此外，Liu等[5,19]還發(fā)現(xiàn)側(cè)支評分差與下游低灌注及ACI 的發(fā)生獨立相關(guān)，這與本研究結(jié)果不符。樣本量小及本研究ACI組大多為輕型卒中患者可能是導(dǎo)致這一差異的原因，而側(cè)支評分可能對ACI患者預(yù)后影響更大。

3.4 本研究的局限性

本研究存在以下局限性：首先，該研究是單中心的回顧性研究，HRMR-VWI 和CTP 檢查資料均在急性缺血期或之后獲得，未來需要進(jìn)一步的前瞻性研究來驗證斑塊特征及灌注參數(shù)對ACI 的預(yù)測價值；其次，本研究HRMR-VWI 采用的是二維掃描方法，只能評估M1 段動脈，不能全面觀察顱內(nèi)動脈的整體情況；最后，所有患者在入院后均接受抗血小板、降脂等常規(guī)治療，這可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，HRMR-VWI聯(lián)合CTP檢查能夠?qū)ΠY狀性MCA粥樣硬化斑塊特征及下游灌注狀態(tài)進(jìn)行全面評估，有助于識別可能發(fā)生ACI的高危癥狀性MCA粥樣硬化狹窄患者。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。