羅沙司他治療老年維持性血液透析患者腎性貧血的療效和安全性

劉瑩瑩 劉 磊 李祖海 萬佑平 白友為

慢性腎臟病(chronic kidneydisease，CKD)已成為全球繼高血壓、糖尿病后的一大慢性疾病，中國CKD患者約有1.2億[1]，其中老年人群CKD患病率可達19.25%[2]。腎性貧血是慢性腎臟病的主要并發癥，其發病機制是由于各種腎臟疾病所造成的的促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)相對或絕對缺乏，同時體內尿毒癥毒素的累積也影響了紅細胞的生成和代謝過程[3]。在血液透析患者中，腎性貧血患病率高達98.2%[4]。貧血會引起頭暈、乏力、胸悶氣促等不適，降低患者生活質量，導致患者住院率和死亡率增加。老年血液析患者常合并多種疾病，當伴有腎性貧血時，更容易導致不良事件的發生，因此積極治療該類人群的腎性貧血非常重要。既往臨床上主要應用紅細胞生成刺激劑(erythropoiesis stimulating agents，ESAs)、鐵劑[5]治療腎性貧血，但因存在炎癥、鐵的吸收和利用障礙等影響，導致貧血治療達標率仍比較低。研究[6]發現,低氧誘導因子(hypoxia inducible factor,HIF)通路是氧感應和氧調節的重要途徑，HIF通路可以調節 EPO合成和鐵代謝相關基因的表達。羅沙司他是新一代低氧誘導因子脯氨酸羥化酶抑制劑(hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI)，通過促進HIF通路的表達來改善患者的貧血狀態，降低鐵調素水平，增加鐵的吸收和利用，還能調節脂質代謝[7]。本研究以接受長期血液透析合并腎性貧血的老年患者為研究對象，比較羅沙司他和紅細胞生成刺激劑治療的療效及安全性，以期為臨床應用提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2020年1～12月在六安市人民醫院進行維持性血液透析的老年腎性貧血患者50例，采用隨機數字表法將患者分為觀察組(采用羅沙司他膠囊干預)和對照組(采用重組人促紅素注射液干預)，每組25例，兩組患者年齡、性別、身高及體質量等基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經過醫院倫理委員會的批準(倫理號：2020LL024)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料比較

納入標準：①年齡≥65周歲；②根據相關標準明確診斷為腎性貧血[8]；③病情平穩，無難以控制的高血壓；④規律性血液透析持續時間≥3個月。排除標準：①其他原因引起的急慢性失血及骨髓造血功能異常；②血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)>800 μg/L和轉鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TSAT)>50%[8]；③存在嚴重的心、腦、肝臟、肺等重要臟器疾病；④預期壽命<6個月；⑤合并活動性感染；⑥有肺癌、肝癌、胃癌等惡性腫瘤病史；⑦對羅沙司他或重組人促紅素注射液過敏或不能耐受；⑧精神異常不能配合的患者。

1.2 研究方法 觀察組口服羅沙司他膠囊[琺博進(中國)醫藥技術開發有限公司，國藥準字H20180024]，可在透析前或透析后服用，羅沙司他起始劑量為100 mg(體質量45～60 kg)或120 mg(體質量 ≥60 kg),每周3次，起始治療階段每2周監測1次血紅蛋白水平直至達到穩定，隨后每4周監測1次，根據血紅蛋白水平每4周進行一次劑量調整，按照預設的劑量階梯增加或減少劑量，劑量階梯為20、40、50、70、100、120、150、200 mg，最大劑量為2.5 mg/kg。

對照組靜脈注射重組人促紅素注射液(山西威奇達光明制藥有限公司，國藥準字S20053103)，每周100～150 IU/kg，分2～3次給藥，根據患者血紅蛋白和紅細胞壓積水平的增長情況進行劑量調整。兩組患者均口服琥珀酸亞鐵片(成都奧邦藥業有限公司，國藥準字H20083003)，0.1 g，3次/日。血紅蛋白達標的靶目標范圍是110～120 g/L，最大不超過130 g/L[8]。兩組均治療24周。

1.3 觀察指標 ①貧血指標[9]：使用真空抽血管采集兩組患者治療前、治療24周后空腹靜脈血5 mL，應用全自動血細胞分析儀測定血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、紅細胞壓積(hematocrit,Hct)指標水平。②鐵代謝指標[10]: 采集兩組患者治療前、治療24周后空腹靜脈血，使用醫用離心機離心，取上層清液為待測標本，采取全自動生化分析儀測定血清鐵(serum iron,SI)、總鐵結合力(total iron binding capacity,TIBC)、TSAT、轉鐵蛋白(transferrin,TF)、SF指標水平。③炎癥因子[11]：采用酶聯免疫吸附實驗檢測兩組患者治療前、治療24周后C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)指標水平。④血脂代謝指標[12]：使用全自動生化分析儀測定兩組患者治療前、治療24周后總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)指標水平。⑤不良反應情況：觀察記錄兩組患者治療期間血壓升高、嘔吐、頭痛、血栓形成等發生情況。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后貧血指標比較 治療前，兩組Hb、Hct比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療24周時，觀察組Hb、Hct高于治療前，且高于對照組(P均<0.05)；觀察組Hb、Hct干預前后差值高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后貧血指標的比較

2.2 兩組患者治療前后鐵代謝指標比較 治療前，兩組患者SI、TIBC、TSAT、TF、SF比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療24周時，觀察組SI、TIBC、TF高于治療前，TSAT、SF水平低于治療前(P<0.05)；觀察組SI、TIBC、TSAT、TF干預前后差值高于對照組，SF干預前后差值低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后鐵代謝指標的比較

2.3 兩組患者治療前后CRP水平比較 治療前，兩組CRP比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療24周時，觀察組CRP低于治療前，且低于對照組(P均<0.05)；觀察組CRP干預前后差值低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后CRP指標的比較(mg/L)

2.4 兩組患者治療前后血脂代謝指標比較 治療前，兩組TC、TG、HDL、LDL比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療24周時，觀察組TC、TG、HDL、LDL低于治療前，且低于對照組(P均<0.05)；觀察組TC、TG、HDL、LDL干預前后差值低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后血脂代謝指標的比較

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較 兩組患者治療期間不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者不良反應發生情況比較 [例(%)]

3 討論

近些年來，慢性腎臟病患病率呈現持續上升的趨勢，腎性貧血是慢性腎臟病的常見并發癥。在患有慢性腎臟病的群體中，老年患者貧血發病較早，貧血患病率也會隨著年齡的增長而增加，CKD疾病以及貧血都與老年患者死亡危險性密切相關[13]。過去廣泛使用EPO替代療法、補充鐵劑來改善腎性貧血，但是隨著長期臨床使用研究，發現其存在很多的應用局限性，外源性注射ESAs會引起血管通路血栓的形成，靜脈補鐵存在過敏風險[14]，因此，改善老年患者的腎性貧血仍然是目前亟需解決的問題。

羅沙司他是一種口服HF-PHI類藥物，可抑制低氧誘導因子脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylase,HIF-PHD)的活性，使HIF不被降解從而發揮作用[15]。本研究結果顯示，治療24周后，觀察組患者的血紅蛋白水平高于照組，接受羅沙司他治療的患者Hb水平較基線提高(27.56±5.03)g/L， Hct水平提高(10.16±0.75)%，觀察組血紅蛋白、紅細胞壓積干預前后差值均高于對照組，表明了相較于ESAs治療方案，羅沙司他能夠改善老年血液透析患者的腎性貧血，且治療效果更佳。這與Chen等[16-17]2項Ⅲ期臨床實驗研究結果一致，其中一項針對未接受透析的患者研究顯示，試驗組接受8周羅沙司他治療方案后，其血紅蛋白相對于基線水平增加了(1.9±1.2)g/dL，而安慰劑組減少了(0.4±0.8)g/dL，試驗組患者平均血紅蛋白明顯高于安慰劑組。在另一項實驗中，針對接受透析的患者，口服羅沙司他治療腎性貧血優于阿法依泊汀。羅沙司他是可逆的HIF-PHD抑制劑，模擬人體對缺氧環境的反應，暫時結合HIF-PHD并降低其活性，增加了HIF的轉錄活性。HIF調控的轉錄活動參與其下游靶基因EPO、EPO受體的表達[18]，從而改善血紅蛋白水平。此外，羅沙司他的口服給藥方式，不同于既往ESAs的皮下注射或靜脈注射，具有很大的優勢，是一種更便捷的治療選擇，極大的提高了治療依從性，是替代傳統治療方式的新型療法。

本研究顯示，治療24周后觀察組SI、TIBC、TF水平高于治療前，TSAT、SF水平低于治療前，對照組SI、TSAT、SF水平低于治療前，TIBC、TF水平無明顯變化。觀察組SI、TIBC、TSAT、TF干預前后差值高于對照組，SF干預前后差值低于對照組。由于本院沒有開展鐵調素的檢測項目，所以不能直觀了解到鐵調素水平的變化。上述這些結果說明羅沙司他促進轉鐵蛋白的表達，同時增加肝細胞和巨噬細胞中儲存鐵的釋放，引起鐵蛋白水平的下降；另外，羅沙司他上調了腸細胞對鐵的吸收過程中相關蛋白的表達，增加口服鐵的吸收，因此血清鐵水平升高。轉鐵蛋白飽和度是血清鐵除以總鐵結合力的百分比，受這兩個變量的影響。羅沙司他影響EPO和鐵這兩個關鍵因素，對紅細胞生成起到共同促進作用，與既往單一的紅細胞生成刺激劑相比，對腎性貧血的治療產生綜合效果。

CKD患者常合并微炎癥狀態，這可能是由于微生物、免疫復合物以及尿毒癥毒素在體內的累積共同作用所造成的。一般來說，患者并沒有明顯的炎性癥狀，只表現出機體內炎癥因子的增加，具有隱匿性、持續性[19]。CRP是反映體內炎癥狀態靈敏度和特異度較高的重要指標，這種微炎癥狀態的持續存在也會影響患者的疾病進展和預后。有學者[20]研究羅沙司他在腹膜透析患者的應用效果，結果顯示，連續治療4周后觀察組CRP水平低于對照組。本研究中，治療24周后觀察組CRP值小于對照組，且觀察組干預前后CRP差值低于對照組。一項相關基礎研究[21]報道了HIF通路改善微炎性狀態可能的原因：在小鼠體內模型中，缺氧抑制腎小管上皮細胞的生長，促進其凋亡和體內炎癥產生，體內炎癥指標偏高，HIF可能通過減少巨噬細胞浸潤，抑制體內的炎癥標志物，具有一定的抗炎作用。

本研究中，治療24周后接受羅沙司他治療的患者TC、TG、HDL、LDL水平較治療前減低，對照組脂質代謝水平無明顯變化，觀察組TC、TG、HDL、LDL干預前后差值低于對照組，這與Provenzano等[22]研究結果相似。雖然筆者研究中羅沙司他對HDL的影響沒有達到預期的升高效果，HDL水平下降可能會對血脂產生負面影響，但總體上羅沙司他對血脂的調節是有利的，說明了羅沙司他可促進HIF通路的表達來調節脂質代謝。羅沙司他對血脂的影響一方面是由于HIF影響了體內的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶，其是膽固醇合成的一種限速酶[23]；另一方面HIF還能通過介導脂蛋白受體基因的表達促進脂蛋白的攝取[24]，降低脂質水平，從而減少CKD患者動脈粥樣硬化形成，避免心腦血管事件的發生。

本研究顯示，觀察組2例患者伴有嘔吐不適，另外1例出現輕度頭痛，均可自行緩解，大多與患者自身疾病有關，未發現明顯嚴重的不良事件。在總體不良反應方面，觀察組與對照組相比差異無統計學意義。既往研究[16-17]顯示，羅沙司他常見的不良反應主要包括高鉀血癥、代謝性酸中毒、上呼吸道感染等。本研究未發現上述情況，可能與本實驗的病例數偏少有關，尚未觀察到潛在的不良反應，但在臨床的使用中也應注意監測電解質水平，減少高鉀食物的攝取。另外，本研究也存在局限之處，納入的樣本量偏少且為單中心研究，隨訪時間較短，在今后的研究中可開展多中心、大樣本的調查，進一步探討羅沙司他治療老年血液透析患者腎性貧血的長期療效。

綜上所述，羅沙司他可通過抑制低氧誘導因子脯氨酸羥化酶的作用，促進HIF通路的表達，改善老年血液透析患者的腎性貧血，促進鐵的吸收和利用，在臨床使用中，羅沙司他還可以改善炎癥狀態，參與調節脂質代謝，與既往的ESAs相比，羅沙司他具有更好的使用價值，可以為老年腎性貧血患者提供新的治療方案。