48例重癥藥疹臨床轉歸影響因素分析及臨床預防

葉良平 朱啟星

藥物性皮炎也稱為藥疹，指藥物進入人體后引起的皮膚黏膜炎癥反應，常無劑量效應關系。藥疹臨床表現多樣，病情輕重不一，嚴重者可累及多個臟器，病情兇險，稱為重癥藥疹[1]。重癥藥疹包括史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性大皰性表皮壞死松解型藥疹(toxic epidermal necrolysis，TEN)、剝脫性皮炎型藥疹(exfoliative dermatitis eruption，ED)、急性泛發型發疹性膿皰病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)及藥物超敏反應綜合征(drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS)[1-2]。重癥藥疹是皮膚科常見的危急重癥，致殘、致死率較高[2-4]，因此早期診斷和治療具有重要意義。本研究通過分析重癥藥疹臨床資料，探討臨床轉歸的影響因素，以期為提高重癥藥疹的救治水平、降低病死率以及開展臨床預防提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2013年1月至2018年12月在安徽醫科大學第一附屬醫院皮膚科收治的重癥藥疹患者48例為病例組，以同院健康體檢者為對照組，對照組以年齡和性別進行1∶1匹配。48例患者中,男性29例，女性19例，男女比例為1.53∶1，年齡17～85歲，平均(53.14±19.06)歲，其中ED 18例(37.50%)，SJS 11例(22.92%)，AGEP 7例(14.58%)，TEN 6例(12.50%)及DIHS 6例(12.50%)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：重癥藥疹診斷標準及分型參見張學軍和涂平主編的第1版住院醫師規范化培訓教材《皮膚性病學》[5]及張學軍主編的第8版《皮膚性病學》[1]。排除標準：患者不能根據皮疹描述及臨床表現診斷藥疹分型者，不能完全排除其他原因導致疾病者；患者同時合并自身免疫性疾病，或者自身過敏體質及過敏性疾病。

1.3 觀察指標 收集重癥藥疹患者臨床資料，對比分析病例組和對照組相關實驗室檢測結果，對性別、年齡、致敏藥物、實驗室結果、潛伏期、住院期、治療及轉歸等資料進行統計分析。

1.4 轉歸標準 轉歸：①治愈，皮疹消退，可留色素沉著，臨床癥狀消失；②有效，皮疹減輕，病癥不再進展，自覺癥狀好轉；③無效，與治療前相比，無明顯好轉或加重；④死亡[6]。治療總有效率=(治愈例數+有效例數)/總病例數×100%。

2 結果

2.1 病例組可疑致敏藥物 入組重癥藥疹患者48例，有明確致敏藥物的43例(89.58%)，不詳5例(10.42%)。致敏藥物包括抗生素類藥13例(27.08%)、抗痛風藥10例(20.83%)、抗癲癇藥9例(18.75%)、解熱鎮痛藥7例(14.58%)及中成藥/中藥4例(8.33%)。ED的致敏藥物廣譜，以抗生素類藥、抗癲癇藥、抗痛風藥多見，主要藥物有頭孢曲松、苯妥英鈉、別嘌醇、秋水仙堿等；SJS/TEN主要由抗痛風藥和抗癲癇藥誘發，常見藥物為別嘌呤醇、卡馬西平、拉莫三嗪等；AGEP由抗菌藥和解熱鎮痛藥引起，藥物有復方氨酚烷胺、林可霉素、阿莫西林等；DIHS致敏藥物相對局限，主要為卡馬西平、苯妥英鈉、柳氮磺胺吡啶及別嘌醇。

2.2 兩組研究對象實驗室檢測結果比較 重癥藥疹患者常規行血、尿常規、肝腎功能、電解質、血糖(glucose,Glu)、血脂、血沉等檢測。病例組血常規異常33例(68.75%)，表現為白系中的白細胞(white blood cell，WBC)、中性粒細胞(neutrophil granulocyte，NEUT)、嗜酸性粒細胞(eosinophils，EO)增高，紅系中的紅細胞(red blood cell，RBC)、血紅蛋白(hemoglobin，HBG)降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組研究對象血常規主要指標結果比較

病例組患者肝功能異常30例(62.50%)，與對照組相比，谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)及谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)均升高，總蛋白(total protein，TP)、清蛋白(albumin，Alb)降低，差異有統計學意義(P<0.05)。病例組腎功能異常28例(58.33%)，尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)升高明顯(P<0.05)，肌酐(creatinine，Cr)值組內差異大，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組研究對象肝腎功能檢測結果比較

表3 兩組研究對象Glu、血脂、血沉及電解質檢測結果比較

2.3 糖皮質激素用量 糖皮質激素用量以控制發熱為標準，病例組35例患者給與甲強龍治療，劑量為40～120 mg/d，相當于50～150 mg/d潑尼松用量，6例采用大劑量甲潑尼龍靜脈沖擊治療，16例聯合靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin G，IVIG)治療。TEN組患者激素使用的初始劑量和控制劑量高于部分其他類型病例組(P<0.05)，出院維持劑量各類型間差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 重癥藥疹不同類型組糖皮質激素使用量(轉換為潑尼松用量)比較

2.4 潛伏期、住院天數及治療總有效率 重癥藥疹潛伏期為2～61 d，中位數為12.5 d，潛伏期超過60 d為1例服用抗痛風藥物引起的TEN患者。重癥藥疹病情重，且部分病例患有基礎疾病，住院天數較長，平均(14.20±9.82)d。48例患者中，轉院3例，TEN患者因肝臟衰竭死亡1例，SJS患者因合并肺部嚴重感染放棄治療1例，DHS治療無效1例，AGEP患者主動放棄治療1例，治療總有效率85.42%。各型藥疹之間的潛伏期、住院天數及治療有效率的差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 重癥藥疹不同類型組潛伏期、住院天數及治療有效率比較

表6 重癥藥疹治療轉歸的影響因素logistic回歸分析

3 討論

重癥藥疹的發病率接近2.0/10萬人，國內外研究樣本量均有限。目前認為，重癥藥疹的發病是宿主基因、微生物及藥物交互作用的結果，是一種具有交叉反應性的T細胞介導的異種免疫反應[7]，基因關聯研究表明，攜帶HLA-B*15∶02等位基因的中國漢族人服用卡馬西平更易引起SJS/TEN，含HLA-B*58∶01等位基因的印度人服用別嘌呤醇易引起的SJS/TEN/DIHS，含HLA-B*57∶01等位基因的白種人服用阿巴卡韋易引起DIHS[8-9]，而微生物在重癥藥疹發病機制中的作用越來越受到重視，已經證實人類皰疹病毒6、EB病毒、巨細胞病毒再活化促發或加重了DIHS的臨床癥狀[10]。

臨床上通過分析患者的用藥史、用藥與過敏癥狀出現的先后關系、藥物化學結構等來判斷致敏藥物，主要依靠醫師經驗來判讀，易導致誤判和遺漏，加之重癥藥疹病因復雜，如SJS僅有50%由藥物引起，TEN有80%單純由藥物引起，這本身也給探尋致敏藥物帶來困難。本研究發現引起ED的藥物譜最為廣泛，其他分型的致敏藥物幾乎都可致ED，而引起SJS與TEN的藥物類似，這與SJS與TEN為同一疾病譜有關，SJS與TEN的區別在于表皮脫落的嚴重程度不同，前者小于體表面積的10%，后者超過30%，本研究結果與國內研究[6,11-12]結果相一致。值得關注的是，病例組中出現4例由中藥(中成藥)引起的重癥藥疹，中藥由于其成分多樣，藥理機理復雜，有過敏史及自身免疫性系統疾病者在使用含有異體蛋白及光敏性中藥時更應慎重。

重癥藥疹臨床表現復雜多樣，除發熱、皮膚黏膜損害和內臟受累三聯征外，幾乎可累及全身其他任何臟器和系統。本研究發現，藥疹患者血常規異常較為普遍，血常規中白細胞及嗜酸性粒細胞計數升高。重癥藥疹患者全身中毒癥狀較重，由于皮膚黏膜炎癥、發熱、繼發感染、淋巴結腫大及肝腎受累均可引起血常規異常，現有研究[13]發現AGEP外周血管中可見中性粒細胞及嗜酸性粒細胞混合浸潤，DIHS常伴有嗜酸性粒細胞增多，可認為血液系統受損是重癥藥疹最為常見的表現。

重癥藥疹內臟受損主要累及肝腎，且肝腎衰竭是重癥藥疹致死的常見病因[4]，本研究發現重癥藥疹肝損傷以肝酶ALT、AST升高為主，腎損傷以間質性腎炎為主，表現為腎功能指標升高、水和電解質紊亂等，Cr升高存在個體差異，部分患者Cr達危急值，可能與基因易感性有關[14-15]。本研究病例組有79.17%的重癥藥疹患者發生電解質失衡，以低鈉血癥和低碳酸血癥為主，提示在重癥藥疹的治療中要維持水、電解質和酸堿平衡，及時糾正腎功能，尿液堿化在別嘌醇引起的重癥藥疹治療中尤為重要，必要時對危重患者行免疫吸附及血漿置換是降低病死率的有效策略。

本研究多因素logistic回歸分析顯示，糖皮質激素用量、ALT及Glu水平是重癥藥疹治療轉歸的獨立預測指標，提示在重癥藥疹治療中應重點關注和動態監測上述指標變化情況。重癥藥疹引起的肝損傷常見于發病后1周出現，肝損傷中ALT最為敏感，姚翠玲等[16]研究表明藥物性肝損傷多合并發熱，以肝細胞損傷型多見，恢復較快，好發于SJS/TEN，而膽汁淤積型臨床癥狀重，病程長，好發于DIHS，少數患者會出現延遲性肝損傷，需密切觀察患者的肝功能變化。Glu水平升高與患者基礎Glu異常、致敏藥物本身的毒性作用、藥物激發CD8+T細胞介導針對胰島細胞的細胞毒作用有關，這些因素導致胰島素抵抗和/或胰島素分泌不足，另外使用糖皮質激素也存在致Glu升高的風險[12]，Glu值持續升高往往提示預后不良，故Glu值可用于評估預后和預測病死率。糖皮質激素用量雖影響預后，但是治療中應合理使用糖皮質激素，患者出現病情反復或治療不佳時，應考慮是否有潛在腫瘤或感染等非藥物因素參與，而不應盲目加大激素使用量。

重癥藥疹的臨床預防極為關鍵，臨床上要盡力做到早發現、早診斷、早治療。基于現有研究成果，對于使用可疑藥物治療的患者預先篩選遺傳學標記，可以很大程度上預防本病的發生，美國FDA、歐洲藥物管理局及多個國際組織推薦，在使用阿巴卡韋治療艾滋病時，應進行HLA-B*57∶01基因檢測，美國及我國臺灣地區要求，在使用卡馬西平前，亞裔及臺灣人群要進行HLA-B*15∶02基因檢測[17]。對于國內大部分人群，臨床醫師用藥前要細致詢問患者藥物過敏史，查看患者藥物過敏記錄卡，應用青霉素、鏈霉素及血清制品時應做皮試，避免濫用藥物，減少用藥品種，特別要關注復方制劑中含有的已知過敏藥物[5]。用藥期間一旦出現不明原因的瘙癢、紅斑、發熱等表現，應停用一切可疑藥物，在治療中盡量避免使用抗生素，以減少交叉過敏可能。要加強對腎臟內科、神經內科及精神科醫師有關重癥藥疹知識的教育和培訓，對重癥藥疹要有預判和預警，必要時將患者轉診至皮膚科。

綜上，重癥藥疹可引起全身性多器官損傷，早期合理應用糖皮質激素，以及動態監測肝腎功能、電解質及Glu值關乎疾病的診斷和治療，開展臨床預防對疾病轉歸及降低病死率有積極意義。當然，本研究的初步結果仍需要多中心大樣本的研究來進一步證實。