血清膜聯蛋白A1在早發急性心肌梗死患者中的診斷價值

梁 瀟 陳多學 江榮炎 劉 祥

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)發病有年輕化趨勢，≤40歲是早發AMI較常見的年齡界限[1]。早發AMI患者與中老年AMI患者的危險因素、發病特征和臨床結局往往不同[2]，可表現出非特異性癥狀，起病急、預后差。傳統標志物肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)作為早發AMI的診斷指標具有一定局限性，可能出現漏診情況[3]。AnxA1是一種抗炎蛋白，在調節機體炎癥反應和組織修復中發揮關鍵作用。AnxA1水平升高與心力衰竭患者更差的心功能相關，有成為心力衰竭患者預后標志物的潛力[4]。亦有多項臨床研究[5-7]報道，高水平AnxA1與冠狀動脈粥樣硬化患者冠狀動脈狹窄程度呈正相關，并對病情嚴重程度具有提示意義。本研究擬分析血清AnxA1水平與早發AMI患者冠狀動脈病變支數的相關性，并判斷其能否作為早發AMI的診斷標志物。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2021年12月就診于亳州市人民醫院心內科的早發AMI患者(年齡≤40歲)107例，并根據臨床診斷分為ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)組(n=68)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)組(n=39)，選擇40例同期冠狀動脈造影或冠脈CT檢查正常且無冠心病及心力衰竭病史者(年齡≤40歲)作為對照組(n=40)。根據第4版心肌梗死國際診斷標準[8]納入STEMI和NSTEMI患者。排除標準：①基線資料不全者；②嚴重肝腎功能障礙者；③急慢性感染性疾病急性發作者；④惡性腫瘤者；⑤重癥心肌炎者；⑥心力衰竭者；⑦甲狀腺功能亢進者。與對照組相比，STEMI組和NSTEMI組中男性、吸煙史、飲酒史和高脂血癥的占比較高，差異具有統計學意義(P<0.05)。STEMI組和NSTEMI組患者性別、吸煙史、飲酒史、高脂血癥、年齡、高血壓史及糖尿病史差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組對象基線資料比較

1.2 血清收集測定 入院次日清晨收集患者空腹肘靜脈血約5 mL，室溫下靜置1 h后，在3 000 r/min、4 ℃條件下離心10 min收集血清，-80 ℃保存備用。實驗室常規檢測血清cTnI和B型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平；并采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清AnxA1水平，試劑盒購自上海紀寧實業有限公司。

1.3 研究內容 比較3組對象血清cTnI、BNP和AnxA1水平；分析血清AnxA1水平與STEMI、NSTEMI組患者冠狀動脈病變支數相關性；評估AnxA1對早發AMI患者的診斷價值。

2 結果

2.1 3組對象血清cTnI、BNP、AnxA1水平的比較 STEMI組、NSTEMI組對象血清cTnI、BNP及AnxA1水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。cTnI在STEMI組患者血清中的表達水平高于NSTEMI組(P<0.05)，AnxA1在STEMI組患者血清中的表達水平低于NSTEMI組(P<0.05)，STEMI組與NSTEMI組間BNP水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組對象血清cTnI、BNP及AnxA1水平的比較

2.2 早發AMI患者血清AnxA1水平與冠狀動脈病變支數相關性分析 STEMI組和NSTEMI組中的雙支冠狀動脈病變者血清AnxA1水平高于單支冠狀動脈病變者(P<0.05)，且多支冠狀動脈病變者高于雙支冠狀動脈病變者(P<0.05)。見表3。此外，Spearman相關性分析顯示，血清AnxA1水平與STEMI患者(r=0.813，P<0.001)、NSTEMI患者(r=0.832，P<0.001)冠狀動脈病變支數均呈正相關。見圖1。

表3 不同冠狀動脈病變支數患者血清AnxA1水平比較

注：A為急性ST段抬高型心肌梗死組；B為急性非ST段抬高型心肌梗死組。

2.3 血清AnxA1水平對早發AMI患者的診斷性能分析 ROC曲線分析顯示，血清AnxA1水平診斷早發AMI的AUC為0.872(95%CI：0.803～0.941，P<0.001)，截斷值為1.002 μg/mL，對應的靈敏度為94.39%，特異度為70.00%。AnxA1鑒別STEMI和NSTEMI的AUC為0.690(95%CI：0.585～0.783，P=0.003)，截斷值為1.275 8 μg/mL，對應的靈敏度為70.00%，特異度為68.90%。見圖2。

注：A為AnxA1診斷對照和早發AMI的ROC曲線；B為AnxA1鑒別診斷STEMI和NSTEMI的ROC曲線。

3 討論

與中老年AMI患者相比，吸煙史、血脂代謝異常、家族史和肥胖是早發AMI患者的重要特征[9]。診斷方面，早發AMI與中老年AMI患者類似，主要依賴于心肌肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶[10]。然而，這些傳統標志物診斷早發AMI時仍存在特異性及敏感性低等局限性。尋找新的標志物對早發AMI的診斷至關重要。

本研究發現，早發AMI患者血清AnxA1水平高于對照組，并與早發AMI患者的冠狀動脈病變支數呈正相關，提示AnxA1水平可能反映早發AMI患者冠狀動脈病變嚴重程度。AnxA1作為一種應激蛋白，抑制機體過度的炎癥反應。生理條件下存在于細胞質中，AMI發生后，AnxA1基因及蛋白表達上調，并被細胞排出，釋放到循環中對抗AMI誘發的炎癥反應。這一機制可能解釋了血清AnxA1水平指示早發AMI患者冠狀動脈病變嚴重程度的特性，AMI病變程度越重，機體應激產生的循環AnxA1水平越高。進一步的ROC曲線分析顯示，血清AnxA1診斷早發AMI的AUC為0.872，截斷值為1.002 μg/mL，對應的靈敏度為94.39%，特異度為70.00%，提示AnxA1可能成為診斷早發AMI的一種重要生物標志物。此外，早發AMI患者中NSTEMI組血清AnxA1水平高于STEMI組，且AnxA1鑒別STEMI和NSTEMI的AUC為0.690，截斷值為1.275 8 μg/mL，對應的靈敏度為70.00%，特異度為68.90%，提示AnxA1可能具有進一步鑒別診斷早發AMI亞型STEMI和NSTEMI的潛力。

從機制上講，炎癥反應與AMI發生前的病理基礎(動脈粥樣硬化)及發生后的心肌細胞不可逆壞死密切相關。已被證實的AMI發病機制包括鈣超載、氧化應激、程序性細胞死亡、自噬及線粒體功能障礙等均可與炎癥反應相互影響，造成惡性循環，加重心肌損傷[11]。AnxA1具有抗炎、抗血管損傷和組織修復功能，在白細胞、內皮細胞和肥大細胞等多種細胞中表達。既往的研究[12]報道，AnxA1可能通過抑制白細胞的黏附和募集及炎癥介質的釋放來保護心肌組織。一項研究[13]發現，心肌組織AnxA1在基因與蛋白水平都發生了顯著變化，提示AnxA1可能與AMI的發病機制密切相關。此外，研究人員[14]發現，AnxA1的衍生肽Ac2-26可顯著降低炎癥因子水平，保護心肌組織，減少梗死面積，提示AnxA1可能是治療AMI的潛在靶點。Chen等[15]亦發現，重組AnxA1可通過調節成纖維細胞和炎癥細胞表型緩解心臟舒張功能障礙?？傊?， AnxA1與AMI的發病密切相關，并可作為AMI潛在的治療靶點。

綜上，早發AMI患者血清AnxA1表達水平升高，與冠狀動脈病變支數存在相關性，并可能作為診斷早發AMI及區分STEMI和NSTEMI患者的潛在標志物。但本研究為單中心研究，且樣本量較小，仍需多中心、大樣本研究進行探索及證實。