92例兒童急性淋巴細胞白血病首次誘導化療合并感染臨床分析

高 珊 屈麗君 陳天平

急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是起源于骨髓造血干細胞的血液系統惡性克隆性疾病，是兒童最常見的惡性腫瘤，我國每年發病率為3～5/10萬。近年來兒童ALL療效顯著提高，5年生存率可達80%以上。在所有的兒童ALL治療方案中，首次誘導化療耗時最長，藥物種類復雜，不良反應眾多，對預后的影響至關重要。感染仍然是首次誘導化療的主要不良反應[1]。因此，及時有效的防治感染，對提高兒童ALL的治療效果有著極其重要的作用。本文旨在對ALL患兒首次誘導化療期合并感染的臨床資料進行綜合分析，以期進一步指導臨床工作。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年1月1日至2021年6月30日在安徽省兒童醫院血液腫瘤科首次確診并符合納入標準的92例初診ALL患兒的臨床病例資料，進行回顧性分析，其中男性51例，女性41例；年齡1～14歲，平均(3.56±2.21)歲。所有確診患兒均采用中國兒童ALL規范化診療方案(CCLG-ALL 2018方案)進行化療，化療前均由監護人簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡≤14歲；②符合兒童ALL診療建議(第4次修訂草案)制定的診斷標準[2]。排除標準：①診斷不明確的患兒；②非首次確診的ALL的患兒；③外院已進行誘導化療或不規范治療的患兒；④首次誘導治療中途轉院，未完成誘導治療的患兒(誘導治療總計33 d)；⑤非疾病相關原因自動放棄治療及沒有完整資料的患兒。

1.3 方法

1.3.1 感染的診斷及危險度分層 所有感染的診斷均符合《醫院感染診斷標準》[3]。參照中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南(2016版)[4],將感染高危和低危患者定義如下。高危患者：符合以下任一條標準。嚴重中性粒細胞缺乏或預計中性粒細胞缺乏>7 d；有以下任一臨床合并癥；①血流動力學不穩定；②口腔或胃腸道黏膜炎；③胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉；④新發的神經系統改變或精神癥狀；⑤血管內導管感染，尤其是導管隧道感染；⑥新發的肺部浸潤或低氧血癥，或有潛在慢性肺部疾病；肝功能不全(定義為轉氨酶>5倍正常上限)或腎功能不全(定義為肌酐清除率<30 mL/min)。低危患者：指中性粒細胞缺乏預計在7 d內，無活動合并癥，同時肝腎功能正常或損害較輕且穩定。需注意的是不符合低危標準的患者，臨床上應按高危患者指南診治。

1.3.2 感染的基礎支持治療 化療前即合并明確感染的患兒依據病情選擇相應抗生素治療，盡可能清除急慢性感染灶后再行化療。其余患兒不常規應用抗生素預防感染。預期化療期間中性粒細胞缺乏>7 d的患兒常規使用氟康唑經驗性預防真菌感染，如果曾有真菌感染史，使用伏立康唑二級預防。誘導治療開始后長期使用復方磺胺甲噁唑25 mg/(kg·d)，每周連用3 d預防卡氏肺囊蟲感染。因新冠疫情防控要求，建議所有2歲以上患兒及家長常規佩戴口罩。所有患兒化療前常規植入輸液港或中心靜脈導管，在抽血或輸注藥物時嚴格執行無菌操作。

1.3.3 資料收集與研究方法 采用回顧性隊列研究，對臨床資料完整的92例ALL患兒的感染發生率、感染部位、病原菌分布、感染相關危險因素等進行分析，以≥1次外周靜脈血血培養陽性定義為血流感染，進一步按是否發生血流感染，分為血流感染組(n=22)和非血流感染組(n=70)，分析發生血流感染的危險因素。

2 結果

2.1 感染的分級、發生時間及部位 參照臨床指南[4]，本組患兒中，除2例為感染低危外，余90例患兒均屬感染高危(中性粒細胞缺乏時間>7 d)。誘導化療期間，92例患兒中，共發生感染76例、95例次，感染率約為82.61%。患兒均有不同程度的發熱或明確影像學及實驗室指標感染。發生初次感染的時間為化療開始第1～33天，感染發生中位時間為第5天，初次感染發生率為80.00%。發生二次或以上感染者19例/次，二次感染發生時間為化療第10～30天，中位時間為第19天，二次感染發生率為20.00%。

感染部位分析：口腔黏膜感染3例，呼吸道感染41例，胃腸道感染1例，肛周及軟組織感染1例，血流感染22例，不明部位27例。統計結果提示，呼吸道(包括上、下呼吸道)是最常見的感染部位，其次為不明部位及血流感染等。見表1。

表1 76例患兒95次感染部位分析

2.2 病原菌培養結果 共22例患兒有病原學證據。從血培養、痰或咽拭子培養、中段尿培養、大便培養及靜脈插管及輸液港培養中共分離出病原菌23株。血培養陽性22例/次，其中革蘭陰性桿菌12例，具體為大腸埃希菌4例，肺炎克雷伯桿菌2例，產酸克雷伯菌1例，嗜水/豚鼠氣單胞菌1例，少動氨醇單胞菌1例，臭鼻克雷伯菌1例，流感嗜血桿菌1例，肺炎克雷伯菌肺炎亞種1例。革蘭陽性桿菌3例。革蘭陽性球菌6例，分別為人葡萄球菌人亞種1例，肺炎鏈球菌3例，表皮葡萄球菌1例，微球菌屬1例。真菌1例，為近平滑假絲酵母菌。其他培養結果為咽拭子分離革蘭陽性球菌一例。21例患兒檢出單一病原菌，1例患兒檢出兩種病原菌感染。

2.3 血流感染的相關危險因素分析 參照兒童ALL診療指南[2]，對患兒的年齡(≥10歲或<10歲)、性別、疾病危險度、免疫分型、是否入住層流床、中性粒細胞缺乏發生時間(≥10 d或<10 d)、中性粒細胞缺乏持續時間(≥10 d或<10 d)等可能與血流感染相關的因素進行單因素分析，結果提示血流感染與初診白細胞數、中性粒細胞缺乏發生時間、中性粒細胞缺乏持續時間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 血流感染單因素分析(例)

以表2中P<0.05的變量(初診白細胞數、中性粒細胞缺乏發生時間、中性粒細胞缺乏持續時間)作為自變量，自變量賦值：初診白細胞數<100×109/L=0，≥100×109/L=1；粒缺發生時間<10 d=0，粒缺發生時間≥10 d=1；粒缺持續時間<10 d=0，粒缺持續時間≥10 d=1。血流感染為因變量(血流感染=1，非血流感染=0)，采用進入法進行建立多因素二分類logistic回歸分析，結果顯示，中性粒細胞缺乏發生時間和中性粒細胞缺乏持續時間為血流感染發生的危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 血流感染多因素logistic回歸分析

2.4 感染的治療及轉歸 患兒發熱>38°C時，行不同部位血培養2次，如有明確感染部位，行相關體液培養或影像學檢查。在藥敏結果報告前，按“降階梯”原則經驗性選用碳青霉烯類或第三代頭孢菌素單藥治療，有適應證可聯用萬古霉素或利奈唑胺抗球菌治療。若血培養陽性者，依據藥物敏感結果及時調整抗菌藥物。感染的持續時間為2～24 d，中位時間為6 d。76例感染患兒中治愈73例，因感染死亡3例，均為感染性休克加重至死亡。因感染所致的死亡率為5.26%。

3 討論

ALL是小兒最常見的惡性血液系統疾病之一，多以發熱、全血細胞減少為首發表現[5]，隨著化療方案的進展，目前總體生存率已大大提高，但各種化療并發癥仍是困擾臨床的主要問題。誘導化療是兒童ALL治療的基礎階段，感染是誘導化療期最常見的并發癥。化療藥物導致的中性粒細胞缺乏和免疫功能缺陷，是感染的主要危險因素[6]。本項研究結果，誘導化療期間,76例患兒(82.61%)共發生95例次感染，與國內研究[7-8]結果基本一致。

對于感染部位分析，最常見部位為呼吸道，約占43.16%，與魏同等[9]的研究一致。呼吸道與外界相通，小兒呼吸系統黏膜柔嫩、纖毛運動較差、清除力弱，且小兒呼吸道的非特異性及特異性免疫功能均較差，故極易罹患感染。其次為不明原因發熱，約占28.42%。這部分患兒多發熱>48 h，但無明確感染灶，血培養陰性，CRP多明顯升高。可能與強化療后出現更嚴重的免疫功能低下，補體、細胞因子和免疫球蛋白的產生減少有關[10]。血流感染亦為常見部位，約23.16%，分離菌株以革蘭氏陰性桿菌為主，與國內研究[11]結果一致。

本研究統計分析發現，ALL患兒初診的白細胞數、中性粒細胞缺乏發生時間、中性粒細胞缺乏持續時間與血流感染相關，且中性粒細胞缺乏發生時間和中性粒細胞缺乏持續時間是血流感染發生的危險因素(P<0.05)。化療早期發生中性粒細胞缺乏的患兒體液免疫功能低下，是并發感染的重要易感因素。此外，中性粒細胞缺乏時間越長，越易合并各種感染，這與國內外研究結果相近[6,9]。其余指標，如患兒年齡、血常規計數等未見明顯統計學意義，與血流感染發生無明顯相關性，可能與病例數量不足有關，有待在今后的研究中進一步探討。需注意的是死亡的5例患兒中，有3例為感染性休克所致死亡，感染部位均為血流感染，符合感染相關死亡(ifection related mortality,IRM)。IRM是兒童白血病僅次于復發的常見死亡原因[12]。而此3例患兒均為粒缺期長期發熱，早期多次血培養陰性。鑒于血培養陽性率低且滯后的特點，如何早期發現感染致病菌，及時調整抗生素治療仍是臨床工作中的難題。

綜上所述，兒童ALL首次誘導化療在緩解疾病的同時，感染仍是常見不良并發癥。粒缺發生時間和粒缺持續時間是血流感染發生的重要危險因素，這提示我們在今后的臨床工作中，應該更加重視早期積極的干預措施，以減少IRM的發生率，進一步提高兒童ALL的整體療效。