惡性子宮血管周上皮樣細胞腫瘤1例臨床病理分析

郭香君，馬麗梅

（自貢市第三人民醫院病理科，四川 自貢 643020）

0 引言

血管周上皮樣細胞腫瘤（perivascular epithelioid cell tumor， PEComa）是由表達黑色素細胞和平滑肌標志物的血管周上皮樣細胞（PEC）組成的間葉性腫瘤家族成員之一。女性生殖系統最常見于子宮體，而子宮頸、陰道、卵巢、闊韌帶等較少見。本文就近10年來我院收治的1例惡性子宮血管周上皮樣細胞腫瘤的臨床資料、形態學特征及免疫表型，結合文獻進行分析總結，以提高對惡性PEComa的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者，女，67歲，因絕經16年，陰道排液3月入院。患者絕經后至入院前出現兩次異常子宮出血，多次彩超提示子宮肌瘤，入院前一次彩超提示宮內異常回聲？子宮肌瘤。婦科查體：宮頸光滑、萎縮，無觸血，無息肉樣贅生物，有觸痛，子宮前位，正常大小，質中，活動，觸痛，雙側附件區觸痛，未捫及明顯包塊。盆腔MRI增強掃描：子宮前位，體積增大，宮腔及子宮底見等T1、稍長T2塊影，邊緣尚清，約6.0cm×4.2cm×3.7cm，內見小斑狀低信號區，病灶彌散受限，增強掃描可見強化，程度低于子宮肌層，局部肌層變薄，考慮子宮腔及子宮底區占位灶：腫瘤性病變--子宮肌瘤？HPV基因分型檢測(高危型+低危型)示：HPV52型 陽性(+)，腫瘤標記物AFP、CEA、CA125、CA199、CA153正常。因宮腔內占位，臨床術前先行診斷性刮宮，刮出約15g灰白、質脆組織。鏡下見腫瘤細胞梭形片狀排列，核大、深染，異型性明顯，可見瘤巨細胞，核分裂（1個/50HPF）（圖1），免疫組化染色結果示Vimentin（+）、H-caldesmon（+）、Myoglobin（-）、PCK（-）、CK7（-）、S-100（-）、CD10（-）、CD117（-）、Er（-）、Pr（-）、c-erbB-2（-）、PDL1（-）、P53（+，約40%）、Ki-67（+，約10%）（圖2）。病理診斷考慮：1.奇異型平滑肌瘤；2.平滑肌肉瘤。建議送上級醫院進會診一步明確。遂與西南醫科大學附屬醫院行遠程病理會診，免疫組化染色結 果：Desmin（+）、SMA（+）、H-caldesmon（+）、CD10（部分+）、HMB45（+）、TFE3（-）、S-100（-）、P53（+，個別）、ER（-）、PR（-）、Melan-A（-）、CK（-）、CAM5.2（-）、Ki-67（+，30%）（圖3、圖4）。診斷：血管周上皮樣細胞腫瘤（PEComa），考慮惡性。 （注：惡性評估需要結合腫瘤大小，異型性，脈管侵犯，浸潤性邊界，核分裂像等指標，本例至少具備兩項指標）。據遠程病理會診結果行全子宮雙附件切除術+盆腔淋巴結清掃術，術后剖視標本：左側宮角及宮底處向宮腔內凸出6.0cm×5.0cm×5.0cm腫塊，腫塊無完整包膜，呈魚肉狀，剖面呈均勻一致的黃色，質硬，似有鈣化灶，與周圍分界清楚；宮頸管粘膜無明顯異常，雙側輸卵管卵巢剖面未見異常（圖5）。經充分取材后，鏡下見腫瘤細胞部分由上皮樣/梭形細胞組成，呈片狀排列，圍繞纖細的薄壁血管生長（圖6）。部分腫瘤細胞核大、深染，異型性明顯，可見瘤巨細胞，核分裂（2-3個/50HPF），與術前標本鏡下表現一致，中間亦可見凋亡細胞（圖7）；部分腫瘤細胞胞質透明至淡嗜酸性，形態較溫和（圖8）。中央可見片狀壞死，伴有骨及軟骨化生（圖9、圖10）。結合腫瘤大小、異型性、核分裂、壞死診斷惡性血管周上皮樣細胞腫瘤。

圖1 腫瘤細胞異型性明顯，可見核分裂（HE×100）

圖2 H-caldesmon陽性（IHC×100）

圖3 HMB45

圖4 Desmin

圖5 腫瘤與周圍肌壁分界清楚

圖6 腫瘤細胞圍繞薄壁血管生長，HE×100

圖7 異型細胞中央可見細胞凋亡，HE×200

圖8 腫瘤胞質透明，HE×100

圖9 腫瘤細胞中央凝固性壞死，HE×40

圖10 腫瘤中可見骨及軟骨化生,HE×40

2 討論

血管周上皮樣細胞腫瘤是一組非常少見的間葉性腫瘤，發病率低，惡性罕見。1992年Bonetti等[1]首次提出將肺透明細胞糖瘤、血管平滑肌脂肪瘤和淋巴管平滑肌瘤病中具有相同形態學及免疫表型的細胞命名為血管周上皮樣細胞（perivascular epithelioid cells,PEC），這類細胞分布于血管周圍，具有上皮樣形態，胞漿透明或嗜酸性，常表達肌源性和黑色素細胞源性標記物，電鏡觀察胞漿內見黑色素小體或前黑色素小體。1996年Zamboni等[2]通過病例報道首先命名了PEComa。2013年世界衛生組織（WHO）將PEComa定義為免疫表型和病理組織學上具有PEC特征的間葉性腫瘤[3]，腫瘤家族包括肺的透明細胞“糖”瘤（clear cell“sugar”tumor of the lung，CCST）、網狀帶或鐮狀韌帶的透明細胞肌黑色素細胞腫瘤（clear cell myomelanocutic tumors，CCMMT）、淋巴管平滑肌瘤病（lymphangiomyomatosis，LAM）、肝和腎上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）及非特異 性PEComa（PEComas-not otherwise specified，PEComa,PEComa-NOS）。PEComa-NOS 臨床少見，子宮是最常發生部位，多見于宮體，少數報道發生在宮頸，惡性者相對罕見[4]。目前 PEComa 的病因尚不完全明確，最新研究認為部分 PEComa 與結節性硬化癥（tuberous sclerosis complex ,TSC）基因突變有關[5]。

2.1 臨床特征

子宮 PEComa 發病年齡跨度大，19-75歲均可發生，多見于中年女性，中位年齡為 49 歲[6],最年輕的子宮 PEComa 患者僅有 9 歲[7]。大多表現為盆腔腫塊、陰道異常流血或腹部疼痛。多單發于子宮體肌壁間，罕見于宮頸、黏膜下、漿膜下，邊界清楚，無包膜，個別為多發。本例腫塊大部位于肌壁間，向宮腔面生長并突破內膜，術前影像學及臨床診斷為宮腔及肌壁占位-平滑肌瘤？術后病理報告確診PEComa。

2.2 病理特點及免疫組化

鏡下腫瘤長界限清楚或呈舌狀結構浸潤子宮肌層，細胞呈上皮樣/梭形，但兩者見比例變化較大。上皮樣細胞常呈巢狀或彌漫分布，梭形細胞多呈束狀排列。細胞界限清楚，可圍繞纖細的薄壁血管呈片狀排列，胞質豐富，透明至淡嗜酸性細顆粒狀，可見小核仁，核分裂象多少不等（0-10個/50HPF），少數有異型性及壞死。免疫組化HMB45斑片狀陽性最具特征性，多數病例表達黑素細胞標記melan-A和平滑肌標志物（SMA、Desmin、H-caldesmon），強度和程度各不相同。少數腫瘤表達TFE3、S-100，而CK、CD117、CD34通常為陰性。本例術前刮宮標本異型性明顯，無壞死，核分裂罕見，H-caldesmon陽性，鑒別診斷考慮1.奇異型平滑肌瘤；2.平滑肌肉瘤。遠程病理會診免疫組化示腫瘤細胞同時表達HMB45、Desmin 、SMA、H-caldesmon，結合腫瘤的異型性、核分裂，診斷PEComa，考慮惡性。根治術后標本經廣泛取材后鏡下細胞形態多樣，圓形、梭形，瘤巨細胞，異型性明顯，核分裂2-3個/50HPF，中央可見片狀壞死，伴有骨及軟骨化生。診斷惡性PEComa明確。本例由于患者經濟條件有限，未再進一步行相關基因檢測。

2.3 診斷標準

2014版WHO女性生殖系統中的良惡性PEComa診斷標準：①良性：腫瘤直徑 <5cm，無浸潤，核級不高，核分裂計數≤1個核分裂/50HPF，無壞死，無血管侵犯。②不確定的惡性潛能：核多形性和/或多核巨細胞，或直徑>5cm；修訂后的女性生殖的特定標準為以下特征<3個：腫瘤直徑≥5cm，高核級，核分裂計數>1個核分裂/50HPF，壞死，血管浸潤。③惡性：以下特征≥2個：腫瘤直徑>5cm，浸潤，高核級，核分裂計數>1個核分裂/50HPF，壞死，血管浸潤；修訂后的女性生殖的特定標準為以上特征≥3個[8,9]。本例腫瘤直徑>5cm、有大片凝固性壞死、核異型性明顯、核分裂>1個/50HPF，且有浸潤性生長的生物學行為，診斷惡性PEComa明確。

2.4 鑒別診斷

子宮PEComa細胞形態可表現多種多樣，診斷主要依靠形態學及免疫組織化學，需要鑒別的腫瘤有：（1）子宮上皮樣平滑肌腫瘤 全部主要由圓形或多角形上皮樣分化的腫瘤細胞構成，可排列成帶狀、條索狀等，胞質嗜酸性或透明，核常輕度多形性，核分裂象常>3個/10HPF，偶爾排列在血管周圍，形成血管周細胞瘤樣結構，免疫組化平滑肌標志物Desmin等陽性、黑素細胞標記HMB45陰性，而PEComa平滑肌標志物Desmin等陰性、黑素細胞標記HMB45陽性可資鑒別。（2）子宮內膜間質肉瘤 大體上兩者難以鑒別，鏡下兩者均可呈舌狀浸潤生長，但PEComa細胞多為圓形和多角形，部分為梭形，胞漿豐富，透明至淡嗜酸性，可圍繞血管呈放射狀排列；而子宮內膜間質肉瘤的瘤細胞可產生膠原纖維，似子宮內膜間質細胞，呈短梭形，胞質少，間質可有螺旋樣小動脈增生，可見毛細血管網間隔。免疫組化PEComa表達HMB45，CD10表達不一，但子宮內膜間質肉瘤CD10強陽性，HMB45陰性。（3）惡性黑色素瘤 子宮體 惡性黑色素瘤罕見，切面呈黑色，細胞形態多樣，直徑大，核仁內可見色素顆粒。 MM 免疫表型上 SMA、Desmin 表達陰性，S-100 表達陽性，而 PEComa 的 SMA 一般均為陽性表達，S-100 表達為陰性[7]。（4）子宮透明細胞癌 透明細胞癌好發于絕經后婦女，腫瘤由含有透明胞質或鞋釘樣細胞組成，細胞排列成實性、腺管或乳頭狀。免疫組化：CK 陽性、HMB45陰性可與PEComa鑒別[10]。（5）胃腸外上皮樣間質腫瘤 腫瘤細胞常巢狀或片狀分布，細胞漿可呈透亮/空泡狀，常彌漫表達CD117、DOG1，部分表達CD34,但不表達HMB45。

2.5 治療及預后

目前PEComa尚無明確的治療規范，手術切除是首選的有效的治療方法，術式為全子宮+雙側附件切除術，若術中考慮為交界性或惡性并向周圍浸潤性生長的患者，加行腹腔根治性手術，有生育要求的良性或交界性的PEComa患者，可單純行腫瘤切除術[5]。放、化療的遠期效果尚不確定。部分PEComa的發生是由于結節性硬化綜合征(tuberous sclerosis complex，TSC)中TSCl/2基因失活及下游因子哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian targetof rapamycin，mTOR)的高表達導致導致[11]。部分腫瘤具有TFE3、RAD51B或HTR4-ST3GAL1融合；TSC突變和TFE3融合是互斥的[9]。 TSC1/TSC2的失活突變導致mTOR信號傳導上調，由于mTOR信號通路的激活，可以考慮使用mTOR抑制劑。

子宮 PEComa 是一種惡性潛能未確定的腫瘤，惡性PEComa罕見，診斷及鑒別診斷主要依靠組織形態學及免疫組化，臨床發病率低，缺乏療效確切的治療指南[12]，治療方案應根據多種因素綜合決定，如病理表現、患者年齡及有無生育要求[7]。治療原則主要以手術為主，術后可輔助以放化療，但目前無臨床數據證明其遠期效果。本例術前已明確診斷惡性PEComa，行全子宮+雙側附件切除術及盆腔淋巴結清掃術，隨訪5個月至今無復發及轉移。