兒童侵襲性肺炎鏈球菌病的臨床特點與分離株耐藥性分析

李志，劉鋼，趙保玲，馮曉靖，朱亮，王芳*

1 鄭州大學附屬兒童醫院感染性疾病科，鄭州 450018；2 國家兒童醫學中心/首都醫科大學附屬北京兒童醫院感染內科，北京 100045

肺炎鏈球菌（streptococcus pneumonia，Spn）是引起兒童感染性疾病的主要病原菌。侵襲性肺炎鏈球菌病（invasive pneumococcal disease，IPD）是指從正常無菌部位（如外周血、腦脊液、胸腔積液、腹腔積液、關節穿刺液、活檢組織、心包穿刺液等）標本中分離培養Spn 的一組感染性疾病，主要包括腦膜炎、菌血癥性肺炎及無病灶血流感染等類型［1］。有相關文獻報道［2-3］，提示IPD 在5 歲以下兒童以及有基礎疾病的人群中常見，是嬰幼兒感染和死亡的重要病因，病死率在5.3%～27.5%。早期識別高危人群、預測重癥患兒及了解本地區Spn 分離株耐藥情況，可以有效降低IPD 并發癥發生率及病死率。本研究回顧性分析了本院2014 年12 月～2017 年12 月收治的117 例IPD 患兒的臨床特點、實驗室感染相關生物標志物、Spn 分離株藥物敏感性及臨床預后相關危險因素，以期為臨床醫生早期識別高危人群、降低危重癥患兒病死率及本區域IPD 治療的抗菌藥物合理選擇提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2014 年12 月～2017 年12 月在本院住院治療的IPD 患兒臨床資料，共納入患兒117例。其中，男性患兒68 例（58.1%），女性患兒49例（41.9%）；平均年齡（5.32±3.71）歲，2 歲以下患兒87 例（74.4%），2～5 歲患兒20 例（17.1%），5 歲以上患兒10 例（8.5%）。

納入標準：①符合侵襲性感染的診斷標準者［1］。②符合細菌性腦膜炎、菌血癥性肺炎和無病灶血流感染等疾病診斷［1］，即從患兒無菌部位分離出Spn，且明確診斷為IPD 者。③患兒病例資料完善。

排除標準：①非無菌部位（如痰或呼吸道分泌物）培養Spn 陽性者。②排除同一患兒多次入院的情況。

1.2 研究方法

統計分析117 例患兒的臨床資料、疾病臨床特點、Spn 分離菌株的抗生素敏感性及臨床預后結局。臨床資料包括患兒的年齡分布、性別、發病時間、感染類型、感染來源、基礎疾病、有無并發癥、臨床表現、血常規及感染標志物檢測結果。采用VITEK2 全自動微生物分析儀進行菌種鑒定［梅里埃（蘇州）生物制品有限公司］；藥物敏感性試驗采用KB 紙片擴散法（E-Test）進行測定并統計患兒預后情況。

1.3 評價標準

根據臨床實驗室標準化委員會（CLSI）推薦藥物敏感性折點進行敏感性判斷［4］：①Spn 的青霉素敏感性最低抑菌濃度（MIC）折點：非腦膜炎分離菌株（胃腸外）敏感≤2.00mg/L，中介4.00mg/L，耐藥≥8.00mg/L；腦膜炎分離菌株敏感≤0.06mg/L，耐藥≥0.12mg/L。②頭孢噻肟和頭孢吡肟MIC 折點：非腦膜炎分離菌株敏感≤1.00mg/L，耐藥≥4.00mg/L；腦膜炎分離菌株敏感≤0.50mg/L，耐藥≥2.00mg/L。③患兒感染類型：細菌性腦膜炎、菌血癥性肺炎、無病灶血流感染。④感染來源：社區獲得性感染、院內感染、醫療相關性感染。⑤基礎疾病分布：急性淋巴細胞白血病、先天性心臟病、發育遲緩、免疫缺陷、近1個月內有手術或外傷、腦脊液鼻漏。⑥嚴重并發癥：膿毒性休克、多器官功能衰竭、彌散性血管內凝血。⑦ 臨床癥狀：發熱、精神差等。⑧預后情況：干預后死亡和好轉的比例。根據患兒30 天內生存狀況將患兒分為死亡組和生存組，通過單因素分析確定導致患兒死亡的危險因素。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 軟件對數據進行統計處理。計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，組間率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 IPD 患兒預后危險因素

社區感染占98.3%，院內感染占1.7%。患有基礎疾病14 例（12.1%），主要為腦脊液鼻漏、先天性心臟病、發育遲緩、近1 個月內有手術或外傷。細菌性腦膜炎48 例（41.0%）、菌血癥性肺炎42 例（35.9%）、無病灶血流感染27 例（23.1%）。見表1。

根據治療30 天內的生存狀況將患兒分為生存組（治療有效）110 例和死亡組7 例。通過單因素分析結果顯示，≤2 歲、男孩、居住農村、細菌性腦膜炎、基礎疾病及膿毒性休克、多器官功能衰竭等嚴重并發癥是死亡的獨立危險因素。死亡7例（5.9%），其中3 例為腦膜炎。嚴重并發癥以膿毒性休克、多臟器衰竭為主。WBC＜4×109/L 26例（22.2%），WBC≥12×109/L 74 例（63.2%），CRP≥8mg/L 89 例（76.1%），PCT≥0.5mg/L 82例（75.2%）。37 例（33.9%）患兒4 項有異常，死亡組PCT≥2mg/L 有6 例。見表1。

表1 患兒病例資料比較

續表

2.2 Spn 分離株藥敏試驗結果

血液是最常見的標本來源，本研究血液培養陽性共69 株（59.0%）。所有IPD 分離株對萬古霉素、利奈唑胺和左氧氟沙星均100%敏感；對所有年齡組的紅霉素、克林霉素和四環素均表現出高度耐藥性，分別為98.3%、95.6%和92.0%，各年齡組之間無統計學差異；對阿莫西林、頭孢噻肟和美羅培南保持著一定的敏感性，分別為87.3%、88.6%和63.6%；對青霉素和頭孢吡肟部分敏感，分別為69.6%和57.7%。細菌性腦膜炎患者對青霉素、頭孢噻肟的藥物敏感性較非細菌性腦膜炎患者低，分別為64.6%和80.9%。見表2。

3 討論

3.1 IPD 與發病年齡

據相關文獻報道［5-7］，提示IPD 好發于5 歲以下兒童。本研究結果顯示5 歲以下兒童IPD 發病率高達91.5%，這與國內外文獻報道一致。單因素分析顯示，患兒年齡、性別、居住地比較有統計學差異（P＜0.05），提示可能與患兒年齡偏小、天性好動及與其接觸外界環境（城市、農村）相關。進一步分析發現，2 歲以下嬰幼兒的IPD 發病率達74.4%，這可能與患兒免疫功能尚未完全發育成熟、皮膚黏膜的屏障功能尚未建立有關。同時，有研究還發現IPD 發病率呈季節相關性［8］，推測可能與不同季節的環境溫度、濕度差異及呼吸道病原體季節性活動等導致的呼吸道黏膜損傷有關。

3.2 IPD 與合并基礎疾病

國內外研究顯示［9-10］，伴有基礎疾病的IPD 患兒病死率偏高，此類患兒多存在解剖結構異常、免疫功能低下等。本研究發現，納入的病例患兒基礎疾病，其中近1 個月內有手術及外傷史的患兒較多，主要以頭面部外傷為主。這提示應注意外傷后顱骨骨折、黏膜損傷以及手術應激等情況在Spn 感染性疾病中的價值。

3.3 Spn 細菌性腦膜炎

本研究發現，Spn 感染相關細菌性腦膜炎患兒的發病率較高［48 例（41.0%）］。通常情況下，由于細菌性腦膜炎臨床癥狀不典型，腦脊液培養陽性率低，顱內感染數量往往被低估，恰當的血液培養補充檢查對早期診斷非常必要［11］。本研究細菌性腦膜炎患者血液培養和腦脊液培養陽性率比例為3∶1。因此，臨床應重視腦膜炎患兒的血液、腦脊液培養結果，在培養結果報告前應盡早啟動經驗性抗菌藥物治療，有11 例患兒根據培養結果調整治療用藥方案（1 例死亡），對降低Spn 感染相關細菌性腦膜炎患兒的病死率非常關鍵。

3.4 IPD 與并發癥

IPD 患兒合并嚴重并發癥與預后密切相關，本研究發現IPD 患兒合并的嚴重并發癥主要以膿毒癥休克和多器官功能衰竭為主，且該類患兒病死率增高。有研究顯示［12］，發生侵襲性細菌感染后，患兒體內的免疫因子（免疫球蛋白IgG 抗體等）水平降低，抑制蛋白質合成，從而導致患兒的免疫功能低下，無法抵抗外界病菌侵襲，更易造成多器官衰竭。

3.5 其他危險因素

相關研究報道［13-14］，與IPD 相關的其他死亡危險因素包括Spn 疫苗接種史、營養、衛生、環境以及宿主因素（如人類免疫缺陷病毒感染、免疫抑制以及解剖結構異常）等。本研究結果顯示男性患兒IPD 的發病率是女性患兒的1.4 倍，病死率是女性患兒的2.5 倍，這提示在臨床實踐中應特別關注患兒的性別因素。

由于抗菌藥物易在患兒中濫用，兒童耐藥性IPD 已逐漸成為兒科臨床最為棘手的感染性疾病之一。眾所周知，細菌培養是診斷細菌感染性疾病的金標準之一，但遺憾的是Spn 感染的血培養陽性率低于20%［15］，這就給臨床準確診斷IPD 帶來巨大挑戰。尤其在基層醫院，不合理的經驗性抗感染治療，不僅會導致細菌培養陽性率低，造成誤診，還極易誘導細菌產生耐藥性，影響抗菌藥物的療效。如《兒童肺炎鏈球菌性疾病防治技術指南》［16］推薦對于Spn 引起IPD 的患兒，疑似Spn 腦膜炎的所有兒童，初始經驗治療應使用萬古霉素聯合頭孢噻肟或頭孢曲松，一旦獲取腦脊液培養和藥敏結果，應據此調整抗菌藥物。本研究顯示，Spn 分離株對紅霉素、克林霉素、四環素高度耐藥，對萬古霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺100%敏感，這與其他研究結果基本一致［17-18］。

綜上所述，IPD 作為兒童最常見的感染性疾病之一，嚴重威脅5 歲以下兒童的生命健康。本研究發現的≤2 歲、男孩、居住農村、合并基礎疾病、PCT≥2mg/L、細菌性腦膜炎、并發膿毒性休克和多器官功能衰竭等獨立危險因素與患兒不良預后結局或高死亡風險密切相關。臨床上可根據這些危險因素，對患兒進行個體化評估。為早期識別高危患兒、制訂個體化的治療方案、改善患兒預后結局提供參考依據。本研究為2014～2017 年相關病例的回顧性研究，由于單個醫院短期收集的樣本量小，相關結論可能會存在某些偏倚。為擴大樣本量，本院從2019 年開始“建立我國兒童IPD 登記平臺”研究，此項目正在進行中。未來將會對更多、更科學詳盡的病例資料進行統計分析，以期為規范本病診治、加強防治和管理提供參考依據。