2 例腫瘤晚期癌性疼痛患者持續靜脈泵入超大劑量嗎啡案例分析及麻醉藥品管理經驗

趙鴻燕，胡馨月，任燕，詹遠，呂鳳，杜倩

重慶醫科大學附屬第三醫院（捷爾醫院）藥劑科，重慶 401120

癌性疼痛是指由癌癥、癌癥相關性病變及抗腫瘤治療所致的疼痛，是晚期惡性腫瘤患者最常見的癥狀之一［1-2］。根據世界衛生組織（WHO）制定的癌痛三階梯止痛治療原則，約70%～90%患者的癌性疼痛可得到有效控制，但仍有10%～20%無法有效鎮痛并進一步發展為難治性癌性疼痛或頑固性癌性疼痛，患者會出現認知障礙、抑郁、疲乏等癥狀，極大影響其生活質量［3］。頑固性癌性疼痛的治療大多屬于WHO 推薦的三階梯止痛治療中的第三階段，應采用強阿片類藥物緩解疼痛。

鹽酸嗎啡注射液屬于強阿片受體激動藥，在癌性疼痛治療中無“天花板”效應，可通過增大藥物劑量更好地緩解癌癥疼痛，是癌性疼痛治療金標準藥物之一［4］。與其他阿片類藥物相比，鹽酸嗎啡注射液已被《國家基本藥物目錄》（2018 年版）收錄，具有經濟學優勢。但目前關于使用超大劑量鹽酸嗎啡注射液治療腫瘤晚期頑固性癌性疼痛患者的臨床案例較為少見。其原因在于：首先，阿片類藥物屬于麻醉藥品，為防流弊，國家管理嚴格，大劑量嗎啡的使用使得管理難度增加；其次，阿片類藥物有可能引起多種不良反應，醫師和患者均有一定的恐懼心理，對大劑量嗎啡的使用仍有心理效應的“天花板”。然而，對于一些不耐受其他阿片類藥物或經濟困難的腫瘤晚期頑固性癌性疼痛患者，使用大劑量鹽酸嗎啡注射液進行鎮痛治療可能是最適宜的選擇。本文報道了2 例腫瘤晚期頑固性癌性疼痛患者，由于應用其他阿片類藥物療效不佳、患者不耐受、發生不良反應或經濟困難等因素，給予持續性靜脈泵入超大劑量鹽酸嗎啡注射液治療。2 例患者幾乎同時期用藥，鹽酸嗎啡注射液的超大量消耗為院內麻醉藥品管理帶來挑戰，要求麻醉藥品管理細節需根據患者用藥情況進行相應調整，既要保障患者按需用藥，又要保證醫院麻醉藥品管理符合國家管理要求。現報道如下。

1 臨床資料

病例1，男，54 歲，臨床診斷為“右肺腺癌術后化療后骨轉移ⅣB 期、頸7 椎體轉移瘤成形術后、胸5～9 椎體轉移瘤、肋骨多發轉移瘤、右側髖骨轉移瘤、右側股骨轉移瘤、腹股溝淋巴結轉移瘤放療后、腰椎繼發惡性腫瘤、癌性疼痛”。患者經過多次免疫治療、放療、化療后已進入姑息性治療階段，于2020 年12 月2 日～2021 年9 月7 日住院治療。患者自入院后至2021 年2 月23 日期間，持續口服鹽酸羥考酮緩釋片（Bard Pharmaceuticals Limited，注冊證號J20140125，規格10mg），給藥劑量從40mg，q12h 增加至140mg，q12h，仍感胸椎、腰椎及髖部疼痛，陣發性加重，疼痛數字評分（numeric rating scales，NRS）為5～6分，疼痛控制不佳且患者難以忍受惡心、嘔吐等不良反應，拒絕繼續用藥。2021 年2 月24 日起，給予靜脈泵入鹽酸嗎啡注射液（東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H21022436，規格1ml∶10mg），期間根據患者疼痛表現、疼痛評分及爆發痛次數等指標調整給藥劑量、泵入速度及處理爆發痛的單次劑量，鹽酸嗎啡注射液劑量從300mg/d 逐漸增至3000mg/d。2021 年9 月8 日，患者生命體征指標水平進一步下降，呈嘆息樣呼吸，病情危重，患者家屬拒絕進一步治療，要求出院，共計用藥196 天。具體劑量調整過程見圖1。

圖1 病例1 使用鹽酸嗎啡注射液鎮痛治療過程

病例2，男，50 歲，診斷為“胰頭癌術后化療后肝、肝門、腹膜及腹腔淋巴結轉移Ⅳ期、肝部繼發性惡性腫瘤、肝門淋巴結繼發性惡性腫瘤、腹腔淋巴結繼發性惡性腫瘤、腹膜后淋巴結繼發性惡性腫瘤、腹腔積液、癌性疼痛”。在胰腺癌術后，患者經注射用鹽酸吉西他濱［Vianex S.A.-Plant C，注冊證號H20160224，規格0.2g（按C9H11F2N3O4計）］、FOLFIRINOX 方案等手段化療后已進入腫瘤終末期，于2020 年12 月14 日～2021 年2 月5 日住院治療，之后于門診靜脈泵入鹽酸嗎啡注射液至2021年5 月7 日。患者入院后直至2021 年1 月13 日期間，持續口服鹽酸羥考酮緩釋片鎮痛，給藥劑量從20mg，q12h 增加至80mg，q12h，患者仍感腹痛加重，NRS 評分為3～5 分，結合病史考慮與胰腺惡性腫瘤病灶壓迫局部血管、神經血管相關。因鎮痛效果不佳，2021 年1 月14 日～2021 年1 月19日改用芬太尼透皮貼劑（Janssen Pharmaceutica Nv，國藥準字HJ20150592，規格4.2mg/貼）鎮痛，劑量從12.6mg，q72h 增加至21mg，q72h，患者仍感上腹部疼痛，且多次出現爆發痛，NRS 評分為5～6 分。醫師綜合評估患者病情、經濟條件等因素后，于2021 年1 月20 日起，靜脈泵入鹽酸嗎啡注射液鎮痛，期間根據疼痛癥狀表現、疼痛評分及爆發痛次數等調整嗎啡用量及泵入速度、處理爆發痛的單次劑量，共計用藥108 天，其中院外用藥91 天。嗎啡劑量從150mg/d 逐漸增至800mg/d。2021 年5 月7 日患者未到本院開具嗎啡，2021 年5 月8 日患者家屬將鎮痛泵和剩余藥液交回住院部病房，患者已故。具體劑量調整過程見圖2。

圖2 病例2 使用鹽酸嗎啡注射液鎮痛治療過程

2 療效評估

2.1 鎮痛有效性

通過評估患者病情進展、疼痛表現，根據疼痛評分及爆發痛次數，醫師動態調整鹽酸嗎啡注射液的基礎泵入速度與處理爆發痛的單次劑量。隨著腫瘤進展，患者發生爆發痛次數增多，2 例患者分別經6 次、4 次調整鹽酸嗎啡注射液泵入的單日基礎劑量，最終分別達到每日最大劑量3000mg 和800mg。大多數用藥時間內，NRS 評分為2～3 分，疼痛控制較為滿意，最大程度地保證了患者飲食、睡眠等生活質量。

2.2 鎮痛安全性

根據美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發布的成人癌痛臨床實踐指南［5］，阿片類藥物的不良反應主要包括惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、昏迷等。本文2 例患者應用大劑量鹽酸嗎啡注射液期間的主要不良反應為惡心、嘔吐、便秘，給予鹽酸甲氧氯普胺注射液［上海現代哈森（商丘）藥業有限公司，國藥準字H20044996，規格1ml∶10mg］、乳果糖口服溶液（FreseniusKabi Austira GmbH，注冊證號H20170152，規格15ml∶10g）、甘油灌腸劑［福建延年藥業有限公司，國藥準字H35021335，規格46.8%（g/ml）］等藥物對癥干預后，不良反應減輕，患者可耐受，用藥全程均未出現嗜睡、呼吸抑制、針尖樣瞳孔等中毒反應。

2.3 用藥經濟性

2 例患者均經過多次抗腫瘤治療，包括多線免疫抑制劑治療，腫瘤終末期時均表示存在一定程度的經濟困難，希望用最少的花費達到姑息止痛治療效果。鹽酸嗎啡注射液為國家基本藥物，單支售價僅3.72 元，加之每日需更換的一次性使用泵入注射器、其他用以治療不良反應的國家基本藥物，該治療方案的日花費遠低于患者可選擇的其他強阿片類藥物花費。

3 麻醉藥品的管理

麻醉藥品在臨床治療中具有重要作用，但基于其本身的藥理特性，使用不當則為毒品，對使用人群的身體健康和社會穩定造成巨大危害，因此，醫療機構對于麻醉藥品的購入、貯存、發放及臨床使用等各環節均需嚴格管理［6］。由于本院2 例患者使用超大劑量鹽酸嗎啡注射液鎮痛存在時間重合，且其中1 例患者在門診使用大劑量鹽酸嗎啡注射液長達91 天，為保障麻醉藥品臨床應用的安全性，本院藥學部門采取以下管理措施。

3.1 麻醉藥品的采購

2 例患者每日消耗鹽酸嗎啡注射液總量已超出本院計劃采購量警戒線，藥房藥師及時將該情況反映給麻醉藥品采購負責人。經研究后，本院將相關情況匯報給上級監管部門并追加采購計劃，保證藥品可及性。

3.2 麻醉藥品周轉庫基數管理

根據患者用藥消耗情況，適當增加藥房麻醉藥品周轉庫基數，及時向藥品庫房申領藥品；一經停用及時減少基數，在滿足正常醫療需求的基礎上降低管理風險。

3.3 麻醉藥品的發放

涉及麻醉藥品的處方需由藥師雙人核對后再交給所在臨床科室護士進行發放及使用。處方需注明泵入給藥速度，且確保當次麻醉藥品發放用量不超過1 天。病例2 出院后，由門診藥房發放麻醉藥品。按照《醫療機構麻醉藥品、第一類精神藥品管理規定》，為門（急）診癌癥疼痛患者開具麻醉藥品、第一類精神藥品注射劑，每張處方不得超過3 日常用量，但由于流弊風險及用藥便利性等原因，醫師極少為門診患者開具經靜脈使用的較大劑量麻醉藥品處方。針對病例2 必須居家靜脈使用大劑量鹽酸嗎啡注射液的情況，醫院組織相關人員展開研討，確定該患者麻醉藥品開具、發放及使用的全程管理，醫師、護士、藥師等相關人員相對固定，且院外使用大劑量鹽酸嗎啡注射液時需每日取藥。由患者或其家屬按規定持“麻精專用病歷本”及其他證明文件到腫瘤科門診開具鹽酸嗎啡注射液處方，完善繳費等流程后，由病房護士陪同家屬攜前1 日鹽酸嗎啡注射液空安瓿到藥房取藥，經藥房雙人核對后發放不超過1 日用量，再交由腫瘤科住院部護士，雙人配制泵入藥液，保留好空安瓿，同時做好登記；藥房發放當日藥品時，必須核對發放藥品的批號、回收前1 日的空安瓿，保證鹽酸嗎啡注射液空安瓿回收率為100%。

3.4 麻醉藥品的使用

住院期間靜脈泵入鹽酸嗎啡注射液鎮痛，各環節按本院相關規定執行。對于需門診每日取藥、居家用藥的病例2，經討論，著重提出以下要求：①本院需確保鹽酸嗎啡注射液從開具、取藥到配制的過程中均由本院醫務人員進行，患者及其家屬在用藥前沒有接觸鹽酸嗎啡注射液的機會。②嚴格要求由雙人在監控下操作、配制藥液，保證操作過程可控。③醫務人員與患者家屬充分溝通，告知居家用藥期間出現爆發痛后如何追加給藥劑量，且強調若居家用藥期間出現麻醉藥品剩余不再使用的情況，須及時交還醫院，由醫院處置剩余藥液。④該患者的固定主管醫生在每日開具醫囑時需通過視頻線上診視患者，必要時可到患者家中隨診，了解患者疼痛控制情況，確認患者健康狀況。

3.5 患者用藥安全與管理規范教育

藥師需告知患者及家屬阿片類藥物相關不良反應及預防和對癥處理措施等，加強對嗜睡、呼吸抑制、血壓降低、針尖樣瞳孔等嚴重不良反應及中毒表現的觀察；護士需密切觀察患者用藥后各項生命體征指標、血氧飽和度以及神志變化等，一旦發現異常應立即告知主管醫師，及時采取相應解救措施。同時，醫務人員還要向患者進行麻醉藥品管理規范的宣教，包括嚴格管理的必要性、建立麻醉藥品專用病歷檔案、處方數量、鹽酸嗎啡注射液空安瓿回收、剩余藥液管理等內容，加強患者及其家屬對管理政策的理解和配合，確保患者使用超大劑量鹽酸嗎啡注射液時的管理規范。

4 討論

頑固性癌性疼痛患者往往需長期使用大劑量阿片類藥物進行鎮痛治療。臨床上常見存在吞咽困難或嚴重胃腸道癥狀的腫瘤終末期患者對口服阿片類藥物難以耐受；或疼痛程度波動較大［7］，需頻繁口服或皮下注射短效鎮痛藥物，尤以骨轉移的進展期腫瘤為甚；或使用其他強阿片類藥物后仍疼痛難忍或不耐受、發生不良反應者，均易造成患者情緒焦躁，縮短其生存期［8-10］。對于以上有大劑量阿片類藥物需求的患者，尤其是經濟狀況不佳者，可供選擇的鎮痛藥物并不多。根據實際情況及時評估、調整劑量的持續性靜脈泵入鹽酸嗎啡注射液的治療方案能有效維持血藥濃度，避免給藥困難及藥效延遲，可及時緩解患者爆發痛［11］，且經濟性佳，可能是最適宜的選擇之一。

根據Edmonton 系統分法換算［12］，鹽酸嗎啡注射液靜脈劑量分為一般劑量（＜100mg/d）、大劑量（100～200mg/d）及超大劑量（＞200mg/d）3 個等級，本文2 例患者采用靜脈泵入給藥方式，鹽酸嗎啡注射液最高劑量分別達3000mg/d與800mg/d，遠超過超大劑量標準。從用藥效果看，2 例患者經長期靜脈持續泵入超大劑量鹽酸嗎啡注射液治療后，出現爆發痛次數減少，NRS 評分降低，均取得較滿意的鎮痛效果，且無嚴重不良反應，可安穩度過姑息治療期。朱亞寧［13］等發現持續靜脈泵入超大劑量鹽酸嗎啡注射液可降低2 例患者的NRS 評分，最大日劑量分別達1000mg 與4000mg，除便秘、惡心、嘔吐等不良反應外，未觀察到呼吸抑制等嗎啡中毒癥狀，表明按照患者個體化情況給予超大劑量鹽酸嗎啡注射液泵入鎮痛是安全、有效的。

超大劑量鹽酸嗎啡注射液的使用，也為醫療機構管理麻醉藥品帶來挑戰。目前尚未見到門診患者長期居家使用超大劑量嗎啡持續性靜脈泵入鎮痛管理的報道。盡管按照國家有關規定，為門（急）診癌癥疼痛患者開具麻醉藥品、第一類精神藥品注射劑，每張處方不得超過3 日常用量，但對于此類需超大劑量麻醉藥品的患者來說，存在極高的安全隱患，一旦出現麻醉藥品不良應用和非法流失，將為社會帶來極大危害。本著“以患者為中心”的思想，以真正實現阿片類藥物“管得住、用得上”為目標，本院針對特殊病例制訂了一系列措施，可為其他醫療機構提供借鑒。

然而，本院針對門診癌性疼痛患者大劑量注射劑型麻醉藥品的使用管理尚存在一定局限性，尤其是要求患者或其家屬每日到院取藥，給患方造成不便。在本研究中，我們與患方仔細溝通了大劑量麻醉藥品發生流弊的風險以及醫院的管理困境后，患方表示理解，且其住處離本院較近，同意每日取藥。并且，對于居家使用麻醉藥品注射劑的患者來說，如為大劑量或超大劑量使用，除麻醉藥品管理難度升高外，還需考慮患者所使用鎮痛泵的容積大小、鎮痛泵加藥后的重量是否影響患者活動以及藥品在泵內存放的穩定性等因素。因此，是否可為門診癌性疼痛患者帶足3 天大劑量注射劑型的麻醉藥品，需結合實際情況綜合考慮。

目前，針對癌性疼痛的微創介入治療已逐漸成為癌性疼痛治療“四階梯”的技術手段并應用于臨床，包括周圍神經阻滯毀損術、植入式脊髓給藥系統、椎體成型術、神經調控技術等［14］。這可能是治療頑固性癌性疼痛患者的新手段，在有效鎮痛的同時，也可降低醫療機構麻醉藥品管理難度和人力成本。企盼此類新技術可廣泛普及，充分納入國家醫療保障，開辟癌性疼痛治療新方向。