吡嘧司特鉀滴眼液治療過敏性結膜炎的系統評價

王震寰，劉康，周鵬翔，翟所迪

1 清華大學第一附屬醫院藥學部，北京 100016；2 北京大學第三醫院藥劑科，北京 100191；3 北京大學醫學部藥物評價中心，北京 100191

過敏性結膜炎（allergic conjunctivitis，AC）是最常見的免疫介導的眼部疾病之一，也是結膜對外界過敏原刺激產生超敏反應所引起的變態反應性疾病，多以Ⅰ型和Ⅳ型超敏反應為主［1］。近年來，隨著人們生活環境等因素變化，全球AC 的患病率居高不下，據文獻資料統計，近10 年間AC 在日本和美國的患病率分別約為48.7%［2］和40.0%［3-4］，我國目前缺乏AC 患病的流行病學數據。

季節性過敏性結膜炎（seasonal allergic conjunctivitis，SAC）和常年性過敏性結膜炎（perennial allergic conjunctivitis，PAC）是AC 最常見的類型，在我國SAC 和PAC 占AC的70% 以上［5］，最常見的癥狀包括眼癢和不適、眼部分泌物增加、過度流淚、紅腫等，嚴重者可出現眼瞼水腫和結膜炎等病變，嚴重影響患者日常學習、工作和生活［6］。目前，AC 治療藥物主要包括抗組胺藥、肥大細胞膜穩定劑、糖皮質激素、免疫抑制劑和非甾體抗炎藥等［7］。其中，肥大細胞膜穩定劑（如吡嘧司特鉀、色甘酸鈉等）主要作用于肥大細胞的脫顆粒，抑制早期和晚期過敏反應的炎癥介質和組胺的釋放，從而緩解AC 患者的癥狀［8］。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、clinicaltrials.gov、中國知網、萬方數據庫和中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）中英文數據庫，檢索時限為從建庫截至2022 年2 月17日，語種不限。中英文檢索關鍵詞為“吡嘧司特”或“pemirolast”，由主題詞和自由詞結合組成。同時對納入文獻和臨床實踐指南的參考文獻進行補充納入。

1.2 文獻納入與排除情況

1.2.1 研究對象

符合AC 診斷標準的成人或兒童患者［1］的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）。干預組為吡嘧司特鉀滴眼液。對照組為安慰劑或其他陽性藥物滴眼液。

1.2.2 文獻納入標準

（1）AC 的臨床診斷需同時滿足以下2 項必要條件：①癥狀：眼癢，可伴有異物感，結膜囊分泌物增多。②體征：結膜充血、結膜乳頭、角膜特異性病變特征至少1 項。（2）具體分型不限。（3）通過過敏性抗原刺激后呈陽性反應者。

1.2.3 文獻排除標準

構造可以導礦，為礦液運移提供通道，也可以儲礦，為礦液沉淀提供聚集場所，構造是決定了礦體的空間形態的主要因素[4，11]。該區成礦作用主要受NE、NW向、SN向等幾組斷裂構造及火山構造的聯合控制。

①患者合并有眼部其他急、慢性疾病的文獻。②研究失訪比例＞20% 且未說明失訪后兩組基線情況的研究。③數據缺失或存在錯誤導致無法提取數據的文獻。④未下載到原文或重復發表的文獻。

1.2.4 結局指標

①有效性指標：主觀癥狀和客觀體征的改善情況（以用藥前后進行評分的方式評估，包括流淚、眼癢、異物感、結膜發紅、眼部分泌物、結膜充血、結膜/眼瞼水腫、結膜乳頭形成等）、疾病癥狀整體改善率、無癥狀天數比例或患者比例、抗原刺激后兩組眼癢評分。②安全性指標：總體不良事件（adverse events，AEs）發生率、眼部AEs 發生率、非眼部AEs 發生率、嚴重不良事件（serious adverse events，SAEs）發生率。③依從性指標：患者整體印象評分或舒適度評分等。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 位研究者按照納入和排除標準，獨立篩選文獻、梳理基本信息和進行數據提取并交叉核對，如遇分歧，則通過討論或與第3 位研究者協商解決。在文獻篩選時，研究者依次閱讀文獻標題、摘要和全文，以確定是否符合納入標準。對最終納入的研究提取以下基本信息，包括第一作者、發表時間、國家或地區、人種、研究開展時間、性別、年齡、干預組與對照組的例數和年齡、疾病分型、干預措施、療程和結局指標等。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由2 名研究者獨立地對納入的RCTs 進行偏倚風險評價，并交叉核對結果，若遇分歧，咨詢第3 位研究者協商解決。偏倚風險評價采用Cochrane 系統評價手冊5.1.0 版推薦的RCTs 偏倚風險評估工具［9］，主要包括隨機方法、分配隱藏方法、盲法、結果數據完整性、選擇性報告和其他偏倚等方面，評價結果采用Cochrane Review Manager 5.3（RevMan 5.3）軟件制作偏倚風險圖與總結圖。

1.5 統計分析方法

根據納入研究的干預措施和結局指標，進行描述性分析或定量Meta 分析。采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析，連續性變量和二分類變量分別采用均數差（MD）和相對危險度（RR）為效應分析統計量，并提供95%置信區間，根據異質性檢驗，采用固定效應（I2＜25%）或隨機效應模型進行合并。Meta 分析的水準設為α=0.05，根據證據納入與合并情況進行亞組分析或敏感性分析。當納入研究＞10 篇時，采用漏斗圖評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索及納入結果

初檢共得到516 篇文獻，依據納入與排除標準進行逐層篩選后，最終納入7 篇RCTs，共計812例患者，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本信息

納入的7 篇RCTs，主要在日本、美國、南非開展，對照措施包括安慰劑、不同給藥頻次以及與溴芬酸鈉、奈多羅米或色甘酸鈉進行對比。納入研究的基本信息見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果

對納入的7 篇RCTs 進行了偏倚風險評估。①隨機序列：1 篇采用隨機數字表法；1 篇為區組隨機；5 篇未提及具體隨機化方法。②分配隱藏：1 篇采用密閉信封；1 篇采用外觀相同的容器；2 篇采用中心分配法；3 篇研究未進行具體描述。③盲法：2 篇為三盲（患者、研究人員和結局評估人員）試驗；2 篇雙盲（患者和研究人員），但結局評估人員不清楚；1 篇僅對結局評估人員施盲，但不清楚是否對患者和研究人員施盲；1 篇開放試驗（未對患者和研究人員施盲）；1 篇僅對研究人員施盲，但不清楚是否對患者和結局評估人員施盲。④數據完整性：5 篇有脫落且說明原因；2 篇未提及是否有患者脫落。⑤ 選擇性報告方面均為低風險。⑥未發現其他明顯偏倚。結果見圖2 和圖3。

圖2 納入研究的偏倚風險圖

圖3 納入研究的偏倚風險總結

2.4 有效性、安全性和依從性評價結果

由于納入研究的干預措施和結局指標存在較大差異，綜合考慮臨床異質性和方法學異質性，無法對結果進行定量合并，因此僅對納入研究的結局指標進行描述性分析。

2.4.1 有效性

7 篇RCTs 均報道了有效性的結果，根據干預組和對照組，可分為與安慰劑對比［10-11］、不同給藥頻次對比［12-13］，以及與其他滴眼液（溴芬酸鈉［14］、奈多羅米［15］或色甘酸鈉［16］）對比，故根據對照組治療分別進行描述性分析。

以鹽酸左卡巴斯汀滴眼液為基礎，吡嘧司特鉀滴眼液與安慰劑的RCT 進行比較［11］，結果顯示吡嘧司特鉀滴眼液在用藥1 周后可改善AC 患者流淚（P=0.008）、結膜水腫（P=0.030）、眼瞼水腫（P=0.032）、結膜乳頭形成（P=0.040）的主觀癥狀和客觀體征，但不能改善眼癢（P=0.079）、異物感（P=0.060）、眼部分泌物（P=0.523）、充血（P=0.096）等主觀癥狀和結膜充血（P=0.455）、淺層點狀角膜病變（P=0.058）等客觀體征。Ⅲ期臨床試驗結果顯示［10］，在預計過敏前1～2 周開始使用吡嘧司特鉀滴眼液，患者無眼癢癥狀天數的比例高于安慰劑組（以7 天為周期：高5%～17%；以14 天為周期：高5%～13%），但患者無眼紅癥狀天數無明顯差異（以7 天為周期：33%～53%vs33%～51%）。另外，吡嘧司特鉀滴眼液在緩解由結膜過敏原激發所引起的眼癢評分優于安慰劑，與過敏原刺激后3 min 比較，具有統計學差異（P=0.034）。

吡嘧司特鉀滴眼液與陽性對照藥物（溴芬酸鈉滴眼液［14］、奈多羅米滴眼液［15］、色甘酸鈉滴眼液［16］）比較的結果顯示，在完成治療后，SAC 患者的主觀癥狀（如眼癢、結膜發紅、眼部分泌物、流淚和鼻涕等）和客觀體征（如結膜充血、結膜乳頭形成、水腫、眼瞼腫脹和角膜紊亂等）的評分或整體癥狀改善率［16］的比較均無統計學差異。在日常生活和學習中，吡嘧司特鉀滴眼液組患者未發生過敏癥狀的比例高于奈多羅米組（58% vs 28%，P=0.005）［15］。

吡嘧司特鉀滴眼液不同給藥頻次的結果顯示，每日2 次和每日4 次給藥對于SAC 的整體改善率比較無統計學差異（P＞0.05）［12］。對于AC 患者，2種給藥方案的疾病癥狀整體改善率（68%vs71%）比較無統計學差異［13］。

2.4.2 安全性

本研究納入的RCTs 中，吡嘧司特鉀滴眼液與安慰劑或不同給藥方案相比，絕大多數AEs 為輕微且停藥后可緩解，未影響藥物使用［10，12-13］。其中，眼部的AEs 主要有眼部灼燒/刺痛、結膜炎、畏光、眼紅和異物感等；全身的AEs 主要包括頭痛、鼻炎、鼻塞、流感癥狀、咽炎、咳嗽、打噴嚏、味覺異常、背痛、皮疹、皮膚瘙癢等。

與陽性對照藥物相比，Kitano 等［16］的研究提示，在AC 患者中，吡嘧司特鉀滴眼液組（1%）比色甘酸鈉組（8%）的AEs 發生率更低（P＜0.05）。其余2 項研究中，兩組間AEs 發生率比較無統計學差異，且未發生SAEs［14，16］。

2.4.3 依從性

4 篇研究報道了用藥依從性的結果。Shulman等［15］報道了患者在使用吡嘧司特鉀滴眼液后3 個隨訪時間點［開始用藥后的（14±3）、（35±3）天和（56±3）天］的舒適度高于奈多羅米（P=0.01、P＜0.001 和P＜0.001）。Abelson 等［10］報道在過敏季節，患者使用吡嘧司特鉀滴眼液的依從性高于安慰劑，但無統計學差異。Kitano 等［16］報道了吡嘧司特鉀和色甘酸鈉在患者中使用的整體印象無差異。吡嘧司特鉀滴眼液的不同給藥頻次對患者治療印象的影響比較無統計學差異［13］。

3 討論

AC 作為一種常見的眼部過敏性疾病，其發病機制主要是空氣中的花粉、塵螨等過敏原與結膜肥大細胞表面的免疫球蛋白E 抗體結合后，導致肥大細胞脫顆粒，并釋放炎癥介質和趨化因子，如組胺、白三烯、前列腺素和血小板活化因子等，從而導致眼部血管舒張和血管通透性增加，引起過敏［17-18］。根據發病機制和臨床表現，AC 可分為五大類［1］：SAC、PAC、春季角結膜炎、巨乳頭性結膜炎和特應性角結膜炎。在我國，SAC 和PAC 是最常見的AC 類型，SAC 的發生主要和空氣中特定的致敏原有關，如樹木、花粉等；而PAC 主要與塵螨、霉菌或動物皮屑等來自家庭的致敏原有關［10］。

目前，常用的治療AC 的眼用制劑包括：抗組胺藥、非甾體抗炎藥、糖皮質激素、免疫抑制劑和肥大細胞膜穩定劑等。但有一定的局限性：如眼用抗組胺藥的作用時間較短、持續使用會產生快速免疫反應、對結膜水腫的效果較差；非甾體抗炎藥對眼部有刺激作用；糖皮質激素長期使用會增加青光眼、白內障和感染的風險；免疫抑制劑的遠期安全性需要進一步研究等［10］。

吡嘧司特鉀是一種新型肥大細胞膜穩定劑，具有獨特的作用機制，能特異性地抑制Ⅰ型變態反應，其通過抑制肥大細胞外Ca2+內流和細胞內Ca2+的釋放，影響肥大細胞膜的磷脂代謝，從而抑制抗原-抗體反應引起的組胺、類胰蛋白酶、前列腺素D2和白三烯類等各種炎癥介質的釋放，起到抗過敏的作用［19-20］。另外，吡嘧司特鉀還能抑制白細胞活性，抑制嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和中性粒細胞釋放介質［21］。目前，已經批準上市使用的肥大細胞膜穩定劑滴眼液包括色甘酸鈉、奈多羅米、洛度沙胺氨丁三醇和吡嘧司特鉀。除奈多羅米之外，其他3種藥物均已在我國上市。

本研究采用系統評價的方法，全面總結了吡嘧司特鉀滴眼液在AC 患者中的有效性、安全性和依從性。結果表明，在有效性方面，與安慰劑相比，吡嘧司特鉀滴眼液可改善流淚、水腫和結膜乳頭形成；吡嘧司特鉀滴眼液與溴芬酸鈉、奈多羅米和色甘酸鈉等陽性對照藥相比，在AC 的整體改善率方面均無統計學差異；尚無吡嘧司特鉀滴眼液與抗組胺藥對比治療AC 的研究。由于肥大細胞膜穩定劑起效緩慢，一般在治療開始后5～14 天才能達到充分的治療效果。此外，組胺等炎癥介質的釋放是一個相對緩慢的過程，當已經出現過敏癥狀時肥大細胞膜穩定劑無法逆轉組胺釋放，僅能抑制新的組胺等炎癥介質釋放，待已經釋放的組胺等炎癥介質經代謝失活后才能緩解過敏癥狀。因此，這類藥物通常不建議用于過敏急性期［22］。對于不能耐受其他藥物治療的患者，可在花粉季節預計開始前2～4 周使用，起到預防效果。僅有1 項RCT［10］比較了在過敏季節前1～2 周預防性使用吡嘧司特鉀滴眼液和安慰劑的效果，結果表明吡嘧司特鉀滴眼液能減少患者眼癢癥狀天數和眼癢評分。提示將來應開展更多研究探討吡嘧司特鉀滴眼液對于AC 的預防作用。吡嘧司特鉀滴眼液除有效性較好外，AEs 發生率也較低，大多為眼部局部的輕微反應，不影響使用。另外，吡嘧司特鉀滴眼液的作用時間較長，動物實驗表明［23］，其對兔AC 的抑制作用時間可持續12h。本研究納入的2 篇文獻［12-13］比較了吡嘧司特鉀滴眼液每日2 次和每日4 次給藥的臨床試驗，提示對于AC 的整體改善率無統計學差異，故相比較于色甘酸鈉（每日4～6 次）和洛度沙胺氨丁三醇（每日4 次）等肥大細胞膜穩定劑及富馬酸依美斯汀（每日2～4 次）和酮替芬（每日4 次）等抗組胺類藥物的頻繁給藥［1］，吡嘧司特鉀滴眼液每日2 次給藥的頻率可能減少患者漏用，提高患者依從性，方便患者使用。

本研究的局限性在于：部分納入的研究時間較早，缺乏吡嘧司特鉀滴眼液用于預防AC（僅1 篇）以及與陽性藥物對比的RCTs。另外，部分研究的偏倚風險評價存在高風險或不清楚，且由于研究數量有限，本研究未能進行定量合并，無足夠研究評估發表偏倚。作者查閱文獻，尚未見基于我國人群的RCTs 研究，因此納入的4 篇文獻中關于日本人群的研究結果對我國具有一定的參考意義。

綜上，吡嘧司特鉀滴眼液用于治療AC 具有良好的臨床有效性，其有效性不劣于溴芬酸鈉、奈多羅米或色甘酸鈉滴眼液，且具有良好的安全性和依從性。但受樣本量和研究設計所限，未來應進一步探討其用于AC 預防的價值、與抗組胺藥對比治療AC 的有效性，以及長期應用的安全性問題。