念珠菌血癥患者的流行病學及死亡危險因素分析

張可 王金宇 夏翠萍 王中新

(安徽醫科大學第一附屬醫院檢驗科，合肥 230022)

念珠菌血癥(candidiasis/candidemia)是全球醫院內侵襲性真菌感染及住院患者發病和死亡的主要原因[1-3]。雖然念珠菌血癥的診斷和治療不斷發展，但其死亡率仍高居不下[4-6]。念珠菌血癥的流行病學可能會隨著時間而變化，并且在不同的地區和醫院之間可能有很大的差別[7-8]。由于傳統的微生物學方法對于明確致病菌種及其藥敏結果的耗時較長，相對于后期的精準性治療，早期及有效的經驗性治療更加重要。而經驗性治療依賴于當地流行病學特點，因此有必要對念珠菌臨床分離株的菌種分布和藥敏結果進行持續的地方性監測[9]。本研究通過分析安徽醫科大學第一附屬醫院念珠菌血癥分離株的臨床和微生物學特征，探討念珠菌血癥患者死亡相關的危險因素及分離株的藥物敏感性，以改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 設計與定義

這是一項對安徽醫科大學第一附屬醫院2014年1月—2020年1月的137例≥16歲住院患者念珠菌血癥病例進行的回顧性分析，該醫院是擁有2800張床位的三級甲等醫院。進入醫院的實驗室系統，篩選出血培養陽性的念珠菌，多次血培養陽性者僅收錄第一次陽性分離株。念珠菌血癥定義是排除污染可能后，從血培養中至少分離出一種念珠菌陽性。病歷資料不完整者或缺失者除外，共納入137例患者。根據患者出院時的結局將患者分為存活組與死亡組。

1.2 數據收集

從醫院電子病例系統中收集念珠菌血癥年齡、性別、合并癥、住院天數、ICU入住等人口學和臨床資料，抗真菌藥種類及治療時間、置管、手術、輸血、氣道開放、激素/免疫抑制劑的使用等危險因素，實驗室系統中收集念珠菌種類及其抗真菌藥物敏感性等微生物學資料。念珠菌鑒定通過法國生物梅里埃公司的VITEK MS IVD(V 2.0)質譜儀，念珠菌體外藥敏試驗采用ATB FUNGUS 3試劑盒(法國生物梅里埃公司)。

1.3 統計學處理

分類變量報告為頻率和百分比，而連續變量報告為平均數±標準差(x_±s)。連續變量比較采用獨立樣本t檢驗，分類變量比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析念珠菌血癥的危險因素。檢驗采用雙尾檢驗，當P＜0.05時認為差異具有統計學意義。使用統計軟件包IBM SPSS for Windows(版本25)執行所有統計(表1)。

表1 念珠菌血癥的臨床特征及結局的比較Tab.1 Comparison of clinical features and outcomes of patients with candidemia

2 結果

2.1 基本資料與科室分布

本研究共納入符合研究標準的念珠菌血癥病例共137例，其中男性79例，占57.7%，女性58例，占42.3%?；颊吣挲g16至88歲，中位年齡為54.0歲。存活71例，死亡66例。將菌株的病區分布概括為四大科室，ICU 59例(43.1%)、外科共有29例(21.2%)、內科共26例(19.0%)及血液/腫瘤科23例(16.8%)，死亡組與存活組在科室分布上的差別具有統計學意義(P=0.001)。

2.2 菌種分布

在所有的念珠菌血癥病例中，36例(26.3%)由白念珠菌引起，95例(73.7%)由非白念珠菌引起，其中光滑念珠菌為念珠菌血癥的優勢菌種(30.7%，42/137)，其次為白念珠菌36株(26.3%)，熱帶念珠菌26株(19.0%)，近平滑念珠菌22株(16.1%)，克柔念珠菌9株(6.6%)，其他不太常見念珠菌2株(1.5%)。包括1株清酒念珠菌、1株希木龍念珠菌。其中5例患者(3.6%)血液中感染了1個以上的念珠菌種，22例(16.1%)患者合并有細菌血癥。

2.3 抗真菌治療

27.7%(38/137)的患者在發生念珠菌血癥前預防性使用了抗真菌藥物，其中89.5%(34/38)的患者使用了三唑類藥。71.5%(98/137)的患者進行了抗真菌治療，最常用的抗真菌藥物是伏立康唑(64/98；65.3%)、單用(22/64，34.4%)或聯合其他抗真菌藥物(42/64，65.6%)，如伊曲康唑、卡泊芬凈、氟胞嘧啶及兩性霉素B等，其中聯合的非三唑類藥中主要是卡泊芬凈(18/98，18.4%)。

2.4 抗真菌藥物敏感性

62.8%(86/137)的念珠菌對所有抗真菌藥物均敏感，光滑念珠菌，熱帶念珠菌，白念珠菌對氟康唑的耐藥率分別為11.9%，11.5%和8.3%。熱帶念珠菌對抗真菌藥物的耐藥率最高，其對伊曲康唑、伏立康唑的耐藥率分別高達23.1%和15.4%，僅1株光滑念珠菌與1株克柔念珠菌對兩性霉素B耐藥，其他2株不常見念珠菌對幾種抗真菌藥均敏感。與白念珠菌相比，熱帶念珠菌與光滑念珠菌的耐藥率更高。共12株念珠菌對兩種及兩種以上抗真菌藥物耐藥(表2)。

表2 不同菌種的抗真菌藥物耐藥率的比較[n(%)]Tab.2 Comparison of antifungal drug resistance rates of different strains[n(%)]

2.5 危險因素分析

單因素分析結果中(表1)，患有糖尿病(P＜0.001)、心功能不全(P=0.016)、低蛋白血癥(P=0)、休克(P=0.016)可增加患者死亡風險。兩組患者有無輸血的差別無統計學意義，但死亡組的輸血次數2.5(0,9.0)次高于存活組的輸血次數1(0，5.0)次，輸血次數在兩組間的差別有統計學意義(P=0.036)。此外，深靜脈置管(P＜0.001)、氣道開放(P=0.003)、激素/免疫抑制劑的使用(P=0.035)亦可增加念珠菌血癥患者的死亡風險。針對患者的預防性抗真菌治療相對于血培養結果回歸后的確定性抗真菌治療結果的差別有統計學意義(P=0.028)。將單因素分析中P＜0.05的項目納入二元多因素logistic回歸分析，結果如表3，糖尿病、低蛋白血癥、深靜脈置管、激素/免疫抑制劑的使用、預防性抗真菌治療的P值＜0.05，其中前四項的OR值＞1，而預防性抗真菌治療的OR值＜1。

3 討論

念珠菌血癥是一種高危疾病，其死亡率高達30%～45%[10]?，F代醫學和外科手術的復雜性等增加了各種類型患者念珠菌血流感染的風險，而且其流行病學特征可能與地域、患者年齡、醫療操作和抗真菌藥物的使用等因素有關[7-8,11]，所以明確不同地區的念珠菌血癥的死亡危險因素，有助于識別高?；颊?，減少其對于危險因素的暴露，并盡早進行抗真菌治療，從而改善念珠菌血癥患者的預后。

在過去幾十年里，主要引起念珠菌血癥的優勢菌種是白念珠菌，但最近的研究表明，非白念珠菌已經成為念珠菌血癥中最常見的菌種[12-14]。本研究結果發現，念珠菌血癥的病原菌中，非白念珠菌比例居高，熱帶念珠菌的分離率居于光滑念珠菌與白念珠菌之后，但對抗真菌藥物的耐藥率最高，唑類藥物的耐藥性主要發生在熱帶念珠菌與光滑念珠菌。該院念珠菌血癥患者總死亡率為48.2%，高于法國[15](30.9%)、意大利[16](35%)、秘魯[17](39.6%)，并與最近國內的報告[18-19]基本一致。念珠菌血癥患者的死亡率因病區而異。Bassetti等[20]研究已揭示，住在ICU病區和內科病區的患者有更高的死亡率。該院ICU病房中患者的死亡率為56.1%，其次是內科患者(21.2%)，而外科患者的死亡率最低，這可能是由于內科和ICU病區患者的疾病嚴重、合并癥多和一般情況較差。與最近亞洲的一項大規模研究的結果一致的是，熱帶念珠菌是血液/腫瘤科的念珠菌血癥患者分離率最高的菌種[21]，主要與化療誘發中性粒細胞減少有關[22]。

近年來，念珠菌血癥的臨床危險因素被人們廣泛研究，包括糖尿病、低蛋白血癥、腎衰竭、感染性休克、合并菌血癥、透析、機械通氣、氣管插管、激素使用和留置深靜脈管等[19,23-26]。不同研究納入的研究對象、疾病嚴重程度、菌種構成等均存在差異，故研究結果可能存在差異。本研究通過多因素logistic回歸分析，揭示了糖尿病、低蛋白血癥、深靜脈置管和激素/免疫抑制劑的使用，是獨立影響念珠菌血癥患者死亡的因素，高糖環境中，中性粒細胞、淋巴細胞反應力和殺傷力降低[27]，低蛋白血癥、激素/免疫抑制劑會造成免疫功能紊亂，深靜脈置管易發生機會性感染從而引起念珠菌血癥。有國外文獻報道，預防性抗真菌治療與念珠菌血癥患者的死亡關聯較小[24]，但與國內研究一致的是[28-29]，預防性抗真菌治療是念珠菌血癥的保護因素，這主要與臨床醫師對念珠菌血癥高危患者的早期識別密切相關。雖然念珠菌血癥早期充分的抗真菌治療可以改善預后，但其具體治療效果取決于念珠菌潛在的真菌藥物敏感性[30]。本研究中沒有對患者疾病的嚴重程度進行區分，也沒有對不同菌種各自的獨立危險因素進行闡述，仍需要進一步的研究來明確，并確定更加有效的治療策略，以更好地治療念珠菌血癥患者。

綜上所述，念珠菌血癥科室分布廣泛，多病共存，分離株耐藥率高。非白念珠菌已經超越白念珠菌，成為念珠菌血癥日益重要的原因之一。念珠菌血流感染不僅僅發生于ICU，各科室的醫師均應加強對病房內念珠菌血癥的關注。明確念珠菌血癥死亡相關的危險因素，減少患者對其暴露，并進行合適且有效的早期經驗性治療，可有效改善預后。