體檢人群血清癌胚抗原與非酒精性脂肪肝的相關性及預測價值

符詩，陳奕奕，莊秀南，梁紫盈,王永和

571100 海口，海口市第四人民醫院 健康體檢科(符詩、陳奕奕、莊秀南、梁紫盈)，中醫科(王永和)

脂肪肝可分為酒精性肝病和非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)[1-2]，流行病學數據顯示，全球成年人NAFLD的患病率在6.3%～45.0%之間[3]，中國成年人NAFLD的患病率在6.0%～27.0%之間[4]，且NAFLD的患病率正在逐年上升，并有低齡化趨勢[5-6]。NAFLD的發病機制目前尚未完全闡明，但其發病與代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)密切相關已被大家廣泛接受和認可，甚至認為NAFLD是MS的肝臟表現，是一種脂質過氧化導致的肝臟慢性炎癥狀態[7-8]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，除被用作多種惡性腫瘤早期診斷的廣譜腫瘤標志物外[9]，CEA還與慢性炎癥有關，CEA在正常細胞中的表達可促進巨噬細胞、單核細胞中促炎性細胞因子的釋放，進而促進和增強炎癥反應[10]。基于CEA的促炎癥反應特點和NAFLD具有的肝臟慢性炎癥特點，提示CEA與NAFLD的發病可能存在關聯。本研究在健康體檢人群中，分析CEA與NAFLD的相關性，并探討CEA對NAFLD的預測價值，旨在為NAFLD防控工作提供相關參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2020年1月1日至2021年12月31日在我院參加健康體檢人群作為研究對象。納入標準：1)年齡≥18歲；2)肝臟超聲檢查、主要代謝指標資料完整可評價。排除標準：1)經常飲酒者(折合酒精攝入量男性：>140 g/周、女性>70 g/周)；2)有病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝病、肝臟惡性腫瘤疾病史及其他惡性腫瘤病史；3)合并其他心、肝、腎等嚴重疾病者。按照入排標準，最終共納入符合條件的研究對象10 358例。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 通過醫院病案系統記錄研究對象的性別、年齡、身高、體質量、腰圍，計算和腰高比[(waist-to-stature ratio,WSR)=腰圍(m)/身高(m)]。

1.2.2 腹部超聲檢查 采用PHILIPS HD-15型、日本東芝660A、荷蘭飛利浦CS50實時彩色超聲診斷儀(探頭頻率2～5MHz)對全部受檢者行空腹腹部超聲檢查，由經過統一培訓的2名從事超聲診斷工作5年以上的超聲副主任醫師對受檢者腹部進行仔細掃查，按NAFLD診斷標準記錄肝臟超聲各項參數值，評估脂肪變性程度，并由臨床醫生根據超聲診斷結果結合體檢者實際情況給出診斷意見。NAFLD診斷參照中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[11]。

1.2.3 實驗室指標檢測 全部受檢者空腹8 h以上，于次日清晨8∶00～9∶00采集空腹靜脈血5 mL，統一使用全自動生化分析儀(羅氏公司，德國，P800型)測定空腹血脂、血糖及血肝功能指標，包括甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferas,ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(aspartic acid aminotransferase,AST)、血清白蛋白(albumin,ALB)、血清肌酐(creatinine,Cr)，各項指標的檢測方法均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.4 診斷標準 1)NAFLD的診斷，參照中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[11]，腹部超聲所見滿足至少2項：①肝臟近場回聲彌漫性增強，回聲強于腎臟；②肝內管道結構顯示不清；③肝臟遠場回聲逐漸衰減。2)血脂、血糖指標，參照《中華醫學會糖尿病學分會關于代謝綜合征的建議(2013版)》[12]進行診斷，BMI≥28 kg/m2和(或)WSR≥0.5為肥胖；FPG≥5.6 mmol/L為高血糖；血清TG≥1.7 mmol/L為高TG血脂；血清TC≥5.2 mmol/L為高膽固醇血癥；血清HDL-C<1.04 mmol/L為低HDL-C血癥。3)肝功能指標，參照原衛生部發布的臨床常用生化檢驗項目參考區間標準[13]，ALT正常值范圍：男性：9～50 U/L、女性：7～40 U/L；AST正常值范圍：男性：15～40 U/L、女性：13～35 U/L；ALB正常值范圍：35～51 g/L；Cr正常值范圍：男性：54～106 μmoI/L、女性：44～97 μmoI/L。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據進行處理和統計學分析，對正態分布或近似正態分布的計量資料采用均數±標準差進行統計描述，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；非正態分布資料采用中位數和四分位間距[M(Q)]進行統計描述，組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗，多組間比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗；計數資料采用率或百分比(%)進行描述，組間比較采用χ2檢驗，NAFLD患病率隨CEA的趨勢分析采用趨勢χ2檢驗；相關性采用Spearman秩相關分析，采用多因素Logistic回歸模型分析CEA對NAFLD的影響；診斷預測價值評價采用ROC曲線下面積評價。檢驗水準α為0.05。

2 結 果

2.1 一般資料

本研究共納入符合條件的體檢者10 358例，其中男性5 451例(52.63%)、女性4 907例(47.37%)；年齡18～85歲，平均年齡(56.79±9.53)歲，年齡分組：18～29歲(827例,7.98%)、30～39歲(2 229例,21.52%)、40～49歲(2 706例,26.12%)、50～59歲(2 614例,25.24%)、60～69歲(1 355例,13.08%)、70～79歲(447例,4.32%)、≥80歲(180例,1.74%)。按CEA值水平進行四分位分組，將研究對象分為Q1組(CEA<0.38 ng/mL)2 589例、Q2組(CEA: 0.38～0.86 ng/mL)2 590例、Q3組(CEA: 0.87～1.41 ng/mL)2 587例、Q4組(CEA≥1.42 ng/mL)2 592例。

2.2 健康體檢人群NAFLD患病率

10 358例健康體檢人群中，診斷出NAFLD患者3 396例，總體患病率為32.79%(3 396/10 358)，其中，男性為38.01%(2 072/5 451)，女性為26.98%(1 324/4 907)。

2.3 不同CEA水平健康體檢人群的NAFLD患病率

表1 不同CEA水平健康體檢人群的NAFLD患病率

2.4 NAFLD與非NAFLD組主要代謝相關指標比較

結果顯示，NAFLD患者的高血糖、肥胖癥、高膽固醇血癥、高TG血癥、混合型高脂血癥、低HDL-C血癥、ALT異常、AST異常、白蛋白異常和血肌酐異常的比例均顯著高于非NAFLD人群，NAFLD患者的CEA水平顯著高于非NAFLD人群，組間差異均有統計學意義(均P<0.05)(表2)。

表2 NAFLD與非NAFLD健康體檢人群主要代謝相關指標比較

2.5 CEA水平與主要代謝相關指標的相關性

采用Spearman秩相關分析顯示，CEA水平與BMI、WSR、TG、TC、LDL-C、FPG、HbA1c、ALT呈正相關關系，與HDL-C呈負相關關系，有統計學意義(均P<0.05)(表3)。

表3 CEA水平與主要代謝相關指標的相關性

2.6 CEA水平對NAFLD影響的Logistic回歸分析

以健康體檢人群是否存在NAFLD作為因變量(NAFLD：Y=1，非NAFLD：Y=0)，以CEA水平作為自變量，同時納入經單因素分析與NAFLD相關的代謝相關指標作為協變量校正對NAFLD的影響，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：高血糖、肥胖癥、高TG血癥、ALT異常、CEA水平是健康體檢人群NAFLD患病的獨立危險因素(均P<0.05)，在調整代謝相關危險因素后，CEA仍與NAFLD獨立相關(表4)。

表4 NAFLD患病相關代謝影響因素的Logistic回歸分析

2.7 CEA預測NAFLD的ROC曲線分析

聯合CEA、高血糖、肥胖癥、高TG血癥、ALT異常擬合ROC曲線分析對NAFLD的預測價值，構建回歸模型，回歸方程Logit(P)=-11.257+0.520×高血糖+0.799×肥胖癥+0.283×高TG血癥+1.055×ALT異常+1.418×CEA，模型預測結果顯示：AUC=0.744，95%CI：0.681～0.795，P<0.001(圖1)。

圖1 CEA對NAFLD預測價值的ROC曲線

3 討 論

NAFLD是指除酒精和其他明確的損肝因素以外所致的一種以彌漫性肝細胞大泡性脂肪病變為主要表現特征的與遺傳易感性和IR密切相關的代謝應激性肝損傷綜合征[14-15]。隨著國人生活水平的提高、生活行為方式的改變，我國NAFLD的患病率也在不斷上升，已經成為我國居民慢性肝病的首位病因以及健康體檢肝臟生化指標異常的首要原因，如不及時盡早治療極易發展為肝硬化、肝衰竭及肝癌，對我國居民的生命健康造成嚴重威脅[16-17]。全球成人NAFLD的總體患病率在6.3%～45.0%之間，中位水平約為25.2%[18]，中國及大多數的亞洲國家NAFLD的患病率普遍>25.0%，處于全球患病率的中上水平[19]。本研究中對我院2020～2021年的全部受檢者的體檢資料進行分析，診斷出NAFLD患者3 396例，基于健康體檢人群NAFLD的總體患病率為32.79%，與國內其他研究報道的患病率大體一致[20-21]。

流行病學數據顯示[22-23]，我國居民NAFLD患病率的流行趨勢與肥胖癥、2型糖尿病、高血脂癥等的流行趨勢平行，這與它們共同的危險因素脂代謝紊亂、肥胖、高血糖等MS組分的關系密切。有研究顯示[24-25]，腹部內臟脂肪組織的胰島素抵抗是引起NAFLD的重要原因，并且與肝細胞的脂毒性以及肝細胞損傷有關，NAFLD會直接影響正常的肝臟功能，因此，在排除酒精性脂肪肝以及病毒性肝炎的前提下，ALT、AST和血肌酐的升高可以作為NAFLD的預測指標[26]。腰圍和內臟脂肪組織的面積與NAFLD的相關性明顯高于皮下脂肪，因此肥胖以及腹型肥胖是NAFLD發病的重要危險因素[27]。體內脂代謝障礙時，三酰甘油在肝臟中合成的速度就會明顯超過脂蛋白釋放入血的速度，導致三酰甘油升高；當脂代謝異常時，肝臟合成磷脂的量會減少，就使得HDL-C的合成相應的降低[28]。因此，一般情況下，患有肥胖、糖尿病、脂代謝紊亂、肝功能異常的患者發生NAFLD的風險更大[29]。本研究發現健康體檢人群中NAFLD患者的高血糖、肥胖癥、高膽固醇血癥、高TG血癥、混合型高脂血癥、低HDL-C血癥、ALT異常、AST異常、白蛋白異常和血肌酐異常的比例均明顯高于非NAFLD人群。進一步的Logistic回歸分析也證實高血糖、肥胖癥、高TG血癥、ALT異常是NAFLD的獨立危險因素。

CEA是腫瘤早期篩查臨床應用最為廣泛的腫瘤標志物，其在多種惡性腫瘤中可以異常表達，在正常組織中其具有促進炎癥反應的作用，國外有少量探索性研究發現CEA與NAFLD之間存在相關性[30]。本組健康體檢人群中，隨著CEA水平的升高，NAFLD的檢出率也逐漸增加，經Logistic回歸模型調整高血糖、肥胖癥、高TG血癥、ALT異常等危險因素的影響后，CEA仍然與NAFLD的發病獨立相關。同時，CEA水平與BMI、WSR、TG、TC、LDL-C、FPG、HbA1c、ALT呈正相關關系，與HDL-C呈負相關關系。這都是說明CEA是一個臨床極易獲取、可用于NAFLD的預測與評估重要指標。本研究進一步使用CEA聯合高血糖、肥胖癥、高TG血癥、ALT異常指標評估對NAFLD的預測價值，擬合的ROC曲線分析曲線下面積達0.744，證實CEA對NAFLD具有較好的預測價值，可以用CEA指數作為評估NAFLD發病風險的初步指標。

綜上所述，NAFLD的發生和肥胖、糖脂代謝紊亂等MS及其組分關系密切，血清CEA檢測簡便且易獲取，在反映NAFLD預測方面有很好的價值，對于健康體檢人群，可使用該簡便易獲取的CEA值初步評估NAFLD的風險。本研究仍有一些不足：2020年國際專家委員會已經將NAFLD正式更名為代謝相關脂肪性肝病[metabolic (dysfunction) associated fatty liver disease, MAFLD]，并提出了最新的診斷標準，這其中MAFLD最大的改變是刪除了NAFLD中排除性診斷相關內容[31]。因本研究沿用老的NAFLD定義及診斷，在后續的相關研究中相關結果的對比方面可能受到一定限制。

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