血清生長激素釋放肽對膿毒癥并發腦病的早期預測價值

趙麗麗，成熙蕓

作者單位：上海交通大學醫學院附屬新華醫院崇明分院重癥醫學科，上海 202150

膿毒癥屬于臨床危重癥，其由感染導致且一旦發生后將遵循自身病理過程，可導致病人多臟器功能障礙甚至死亡。膿毒癥相關性腦病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）是膿毒癥常見的并發癥之一，其在膿毒癥病人中的發病率約為9%～71%，其發病機制尚不完全明確，可能涉及線粒體功能凋亡、血腦功能屏障損傷、氧化應激等多個環節［1-2］。SAE被證實是膿毒癥病人預后不良的重要因素之一，故早期篩查SAE 高危人群并采取針對性措施避免或降低其發生率，對膿毒癥病人的治療結局優化具有重要意義。生長激素釋放肽（Ghrelin）是機體產生的腦腸肽，已經被發現與重癥急性胰腺炎［3］等炎癥性疾病相關，且與慢性腦供血不足［4］等腦部疾患也相關。同時余國亮［5］的研究在SAE 病人中發現血清Ghrelin 水平與病人腦損傷程度直接相關，但關于Ghrelin 水平是否對SAE 出現存在早期預測價值、相關研究涉及極少。本研究以此為切入點探討SAE出現的危險因素及血清Ghrelin 對其早期預測價值，旨在為后續膿毒癥病人SAE 發生率降低等提供更多參考手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017 年1 月至2020 年1 月上海交通大學醫學院附屬新華醫院崇明分院收治的膿毒癥病人163 例作為膿毒癥組，納入標準：（1）符合中國醫師協會急診醫師分會制定的《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》［6］中對膿毒癥的定義；（2）首次確診并接受治療；（3）病人年齡≥18 周歲；（4）全程配合治療及檢查、直系親屬簽署知情同意書。排除標準：（1）膿毒癥發病前即存在基礎性腦部疾患；（2）合并抑郁癥、精神分裂癥等精神疾患；（3）合并惡性腫瘤性疾病、基礎性嚴重心肝腎功能不全等可能影響膿毒癥病情轉歸的其他疾病；（4）妊娠或者哺乳期女性。選取同期在本院進行體檢的健康志愿者150 例作為正常對照組，既往無腦病病變史、各項檢查結果均在正常范圍內、本人簽署知情同意書。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 SAE 發生情況及診斷標準 根據入院28 d 膿毒癥病人SAE 發生情況將其分為SAE 組、非SAE組。SAE診斷標準如下：（1）膿毒癥病人出現意識障礙（采用ICU 意識模糊評估法［7］評估意識障礙），且意識障礙在膿毒癥發生同時或者確診后出現、與膿毒癥存在直接關聯；（2）排除其他可引起病人出現意識障礙的疾病或情況，如顱內感染、腦出血、腦卒中、代謝性腦病、精神病史、使用鎮靜藥物史、毒物中毒、低血壓、低血糖、肝功能衰竭等。

1.3 臨床資料收集 收集所有入組膿毒癥病人的臨床資料，包括一般資料：性別、年齡、入院時急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation scoring systemⅡ，APACHEⅡ）、生活習慣（吸煙、飲酒）、合并癥（高血壓、糖尿病、冠心病、腎功能不全），實驗室資料：入院時S100B 蛋白（S100B）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、Ghrelin水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0 對文中數據進行計算。計量資料的兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料的兩組間比較采用χ2檢驗。膿毒癥病人SAE 發生的危險因素采用logistics 回歸分析。血清Ghrelin 水平對膿毒癥病人SAE 發生的預測價值分析采用受試者工作特征（ROC）曲線。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 膿毒癥組、正常對照組血清Ghrelin 水平的比較 膿毒癥組病人血清Ghrelin 的水平為（705.32±184.29）μg/L、正常對照組血清Ghrelin 的水平為（526.19±100.27）μg/L。膿毒癥組病人血清Ghrelin的水平高于正常對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 膿毒癥病人SAE 發生危險因素的單因素分析 163 例膿毒癥病人中，入院28 d 內出院SAE 46例（28.22%）。單因素分析發現：SAE 組、非SAE 組病人的性別、年齡、生活習慣、合并癥分布差異無統計學意義（P＞0.05）；入院時APACHE Ⅱ、S100B、NSE、PCT、Ghrelin 的差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 膿毒癥163例膿毒癥相關性腦病（SAE）發生危險因素的單因素分析

2.3 膿毒癥病人SAE 發生危險因素的多因素分析 將膿毒癥病人入院28 d 內SAE 發生作為因變量（0=非SAE，1=SAE），單因素分析中具有差異的指標如入院時APACHEⅡ、S100B、NSE、PCT、Ghrelin作為自變量納入logistics 回歸模型中進行分析，發現：入院時APACHEⅡ、S100B、NSE、PCT、Ghrelin 較高分別是膿毒癥病人SAE 發生的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 膿毒癥163例SAE發生危險因素的多因素分析

2.4 入院時Ghrelin 水平對SAE 的預測價值 入院時Ghrelin 水平預測SAE 的最佳截斷值為702.80μg/L，AUC 為0.748，95%CI（0.66，0.83），Z=9.85，靈敏度、特異度分別為64.10%、65.22%。

3 討論

SAE是指完全由膿毒癥所致的大腦中樞神經系統病變，并發SAE 的膿毒癥病人治療難度及病死率均增加，積極避免SAE 發生是降低膿毒癥病人死亡率、優化其治療結局的關鍵所在。Ghrelin 作為一種腦腸肽近年受到較多關注，Mesgari-Abbasi 等［8］的研究發現代謝綜合癥病人血清Ghrelin 水平異常增高；分泌性中耳炎病兒［9］血清Ghrelin 水平在腺樣體切除術后出現明顯下降，上述結果均提示Ghrelin 可能與機體炎癥反應相關。而關于Ghrelin 與腦損傷的研究也有開展，如陳翠等［10］的研究明確指出Ghrelin與腦功能障礙間存在緊密聯系，可通過對各種信號通路的調控，改變其在中樞神經系統的表達水平而發揮腦功能保護作用。

文中膿毒癥病人入院早期血清Ghrelin 的水平較健康志愿者出現異常增高，且在SAE病人中Ghrelin 明顯高于非SAE 組，初步提示Ghrelin 的高表達參與SAE 的發生。Ghrelin 在多個研究中被發現具有神經保護作用，如Liu 等［11］的研究發現在缺氧-葡萄糖剝奪/再灌注損傷后期Ghrelin 可促進皮層神經元生長；Gorbunov、King［12］發現Ghrelin 治療可降低小鼠全身電離輻射合并燒傷后顱內出血的發生率。文中SAE 組病人入院早期血清Ghrelin 水平的變化推測與膿毒癥波及神經組織后反應性刺激神經元保護因子Ghrelin 的大量釋放相關。進一步經logistics 回歸分析證實，入院時血清Ghrelin 水平較高是SAE 發生的獨立危險因素，Ghrelin 水平增加幅度與機體炎癥應激程度存在內在關聯［13-15］，這可能是高水平的Ghrelin 促使膿毒癥病人腦病并發癥出現的本質原因之一。其他影響ASE 發生的因素包括入院時APACHEⅡ、S100B、NSE、PCT，與既往不同研究［16-18］中的報道結果基本吻合。

鑒于膿毒癥病人腦病并發癥出現的嚴重危害性，尋找可早期篩查SAE 高危人群的敏感指標用于個體化治療方案的制定十分有必要。上文中已經明確入院早期血清Ghrelin 水平與SAE 存在密切關聯性，進一步經ROC 分析發現：入院時Ghrelin 水平預測SAE 的最佳截斷值為702.80 μg/L，AUC 為0.748［95%CI（0.66，0.83）］，靈敏度、特異度分別為64.10%、65.22%。上述結果中入院時血清Ghrelin預測SAE 的靈敏度、特異度均相對理想，提示該指標在SAE 的早期預警中具有肯定作用，可能在日后臨床實踐中發揮作用。

綜上所述，膿毒癥病人入院后SAE 發生的獨立危險因素之一是血清Ghrelin 水平較高，且具體水平值對SAE 具有早期預警價值，可能成為后續膿毒癥病人SAE 風險評估、治療方案細化等重要參考指標之一。