母體血清內脂素、脂肪酸結合蛋白4及妊娠相關血漿蛋白A水平對高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局的預測價值

劉曉娟，王蘇敏，楊彩，黃春蘭

作者單位：秦皇島市婦幼保健院內科，河北 秦皇島 066000

妊娠期糖尿病是一種常見的妊娠并發癥，指女性在妊娠后首次發現患有糖尿病，在我國的發病率約為5%～10%［1］。高齡產婦是指分娩年齡在35歲及以上的產婦。妊娠期糖尿病病人和高齡產婦均會增加圍產兒不良結局的發生風險，有研究調查顯示［2］，高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局的發生率約為24.15%，明顯高于正常妊娠者的5.43%。圍產兒不良結局會對母兒的身心健康造成嚴重的影響，因此分析能夠預測高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局的相關指標是非常重要的。相關研究顯示［3-5］，母體血清中內脂素（Visfatin）、脂肪酸結合蛋白4（FABP4）和妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）的水平異常均能夠對圍產兒結局造成影響。另有研究顯示［6-7］，血清中Visfatin、FABP4 和PAPP-A 的水平變化與高齡妊娠期糖尿病有一定的關系，Visfatin、FABP4 和PAPP-A 在胰島素抵抗中均有著重要的作用。但母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平對高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局是否有預測價值及聯合應用是否有更高的預測效能還尚未清楚。因此本研究選取164例高齡妊娠期糖尿病病人和145例高齡正常妊娠者、148例正常年齡段妊娠者進行觀察，探討高齡妊娠期糖尿病病人血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平對其圍產兒不良結局的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標準 ①觀察組均符合妊娠期糖尿病診斷標準［8］，即孕婦在孕24～28周期間采用75 g葡萄糖負荷進行口服葡萄糖耐量試驗診斷，診斷界值為空腹時血糖值為5.1 mmol/L，服糖后1 h 血糖值為10.0 mmol/L 和服糖后2 h 血糖值為8.5 mmol/L，當診斷結果中的任意一項大于或等于診斷界值時即確診為妊娠期糖尿病，年齡≥35 歲；②高齡對照組均為正常妊娠者，年齡≥35 歲；③適齡對照組均為正常年齡段妊娠者，年齡20～34歲；④高齡對照組和適齡對照組均為健康孕婦；⑤單胎妊娠；⑥均簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 ①有糖尿病史者；②先天性心臟病者；③伴全身急慢性感染者；④伴其他妊娠期并發癥如心臟病、高血壓等；⑤伴腎臟、心血管、免疫系統及血液系統疾病者。

1.1.3 資料概況 按照上述標準選取2018 年6 月至2020年6月秦皇島市婦幼保健院收治的164例高齡妊娠期糖尿病病人作為觀察組，另選取同期接診的145例高齡正常妊娠者作為高齡對照組、148例正常年齡段妊娠者作為適齡對照組。觀察組年齡范圍為35～47 歲，年齡（39.25±4.18）歲；納入研究時孕周范圍為28～36 周，孕周（31.17±2.23）周；孕次：1 次49 例，2 次84 例，3 次24 例，4 次7 例；初產婦78 例，經產婦86 例；孕前體質量指數（BMI）16.41～27.86 kg/m2，BMI（22.64±3.53）kg/m2。高齡對照組年齡范圍為35～48 歲，年齡（39.36±4.37）歲；納入研究時孕周范圍為28～35 周，孕周（31.22±2.24）周；孕次：1 次43 例，2 次74 例，3 次23 例，4 次5 例；初產婦69 例，經產婦76 例；孕前BMI 18.05～24.87 kg/m2，BMI（22.38±3.48）kg/m2。適齡對照組年齡范圍為20～34歲，年齡（26.75±3.89）歲；納入研究時孕周范圍為28～34 周，孕周（31.45±2.56）周；孕次：1 次45 例，2 次75 例，3 次24 例，4 次4 例；初產婦85 例，經產婦63例；孕前BMI 18.01～24.93 kg/m2，BMI（22.25±3.71）kg/m2。組間納入研究時孕周、孕次、生育史、孕前BMI 對比差異無統計學意義（P＞0.05），且觀察組和高齡對照組年齡對比差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法

1.2.1 血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平檢測 在孕婦清晨空腹時采集肘靜脈血5 mL，經3 000 r/min離心20 min 后取上清液血清于-80 ℃超低溫冰箱中保存，采用酶聯反應吸附法測定血清中Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平，試劑盒由上海聯邁生物工程有限公司提供，采用的儀器為美國GenPOCT 公司GPT1000 時間分辨熒光免疫分析儀。檢測時間：觀察組自確診后至分娩前每2 周檢測1 次血清Visfatin、FABP4、PAPP-A水平，高齡對照組和適齡對照組均同步檢測，結果取其平均值。

1.2.2 觀察組治療方法和目標 觀察組均參照文獻［9］控制血糖，包括飲食和運動療法、胰島素降糖等，血糖控制目標：空腹及餐前血糖＜5.3 mmol/L；餐后2 h血糖＜6.7 mmol/L；避免夜間血糖＜3.3 mmol/L。

1.2.3 圍產兒不良結局判定標準 參照《婦產科學：高級醫師進階》［10］判定圍產兒結局，其中圍產兒不良結局包括胎兒宮內窘迫、早產、低出生體質量兒、巨大兒、新生兒窒息和早期新生兒死亡等。其中胎兒宮內窘迫診斷標準為胎心監護顯示胎心率＜120 bpm，基線振幅＜5 bpm，羊水污染Ⅱ～Ⅲ度［11］；早產是指胎兒在妊娠滿28 周但不足37 周之間娩出；低出生體質量兒是指新生兒體重低于2.5 kg；巨大兒是指新生兒體重超過4 kg；新生兒窒息診斷標準為新生兒1 min 阿氏評分（Apgar）評分≤7 分或者新生兒5 min Apgar評分下降至≤7分［12］；早期新生兒死亡是指新生兒在出生后0～6 d 內死亡。將高齡妊娠期糖尿病圍產兒發生不良結局者記為不良結局組，將高齡妊娠期糖尿病圍產兒未發生不良結局者記為良好結局組。

1.3 觀察指標 （1）對比3 組母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平。（2）對比3 組圍產兒不良結局發生率。圍產兒不良結局發生率=圍產兒不良結局例數/總例數×100.00%。（3）對比高齡妊娠期糖尿病圍產兒發生不良結局者與未發生不良結局者血清中Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平。（4）分析母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平對高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局的預測價值。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平及聯合檢測對高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局的預測價值，記錄最佳截斷點、靈敏度、特異度、曲線下面積（AUC）和95%可信區間。

1.4 統計學方法 將SPSS 25.0 軟件作為統計學工具。計量資料若符合正態分布以±s描述，多組間比較單因素方差分析，事后檢驗采用LSD 檢驗，兩樣本采用獨立樣本t檢驗。計數數據以“%”描述，以χ2檢驗或Fisher確切概率法。繪制ROC曲線分析母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平及聯合檢測對高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局的預測價值，記錄最佳截斷點、靈敏度、特異度、AUC 和95%CI。P＜0.05為差異有統計學意義。多組間計數資料的兩兩比較需要調整檢驗標準，調整為α’=α/k×（k-1）/2，其中α=0.05，k為組數。

2 結果

2.1 三組母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平對比 觀察組母體血清Visfatin、FABP4 水平均高于高齡對照組和適齡對照組（P＜0.05），且高齡對照組均高于適齡對照組（P＜0.05）；觀察組血清PAPP-A水平低于高齡對照組和適齡對照組（P＜0.05），且高齡對照組低于適齡對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 三組母體血清內脂素（Visfatin）、脂肪酸結合蛋白4（FABP4）、妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）水平對比/（μg/L，±s）

表1 三組母體血清內脂素（Visfatin）、脂肪酸結合蛋白4（FABP4）、妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）水平對比/（μg/L，±s）

注：①與適齡對照組比較，P＜0.05。②與高齡對照組比較，P＜0.05。

PAPP-A 30.12±4.67 28.02±4.12①22.17±3.98①②147.57＜0.001組別適齡對照組高齡對照組觀察組F值P值例數148 145 164 Visfatin 95.44±14.16 105.46±12.16①149.25±33.64①②249.33＜0.001 FABP4 14.88±3.51 19.02±2.39①25.47±4.40①②349.78＜0.001

2.2 三組圍產兒不良結局對比 觀察組共有40 例圍產兒不良結局發生，圍產兒不良結局發生率為24.39%；高齡對照組共有8例圍產兒不良結局發生，圍產兒不良結局發生率為5.52%；適齡對照組共有5例圍產兒不良結局發生，圍產兒不良結局發生率為3.38%。觀察組圍產兒不良結局發生率高于高齡對照組和適齡對照組（P＜0.017）。見表2。

表2 3組圍產兒不良結局對比/例（%）

2.3 觀察組中不良結局組和良好結局組母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平對比 觀察組中不良結局組母體血清Visfatin、FABP4 水平均高于良好結局組（P＜0.05），PAPP-A 水平低于良好結局組（P＜0.05）。見表3。

表3 觀察組中不良結局組和良好結局組母體血清內脂素（Visfatin）、脂肪酸結合蛋白4（FABP4）、妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）水平對比/（μg/L，±s）

表3 觀察組中不良結局組和良好結局組母體血清內脂素（Visfatin）、脂肪酸結合蛋白4（FABP4）、妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）水平對比/（μg/L，±s）

組別不良結局組良好結局組t值P值例數40 124 Visfatin 180.66±24.20 139.11±29.82 8.00＜0.001 FABP4 29.36±4.48 24.23±3.60 7.32＜0.001 PAPP-A 26.46±2.18 20.79±3.40 9.90＜0.001

2.4 母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平對高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局的預測價值進一步探討母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平對高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局的預測價值：以不良結局病人作為陽性樣本（n=40），以良好結局組為陰性樣本（n=124），建立ROC 診斷分析模型。再以軟件擬合之ROC 曲線讀取約登指數最大值點，對應計算理論閾值和各項參數。并按實測樣本計算敏感度、特異度、準確度。結果：Visfatin、FABP4、PAPP-A 單獨應用時，診斷效能較高。而三指標的聯合應用時，診斷效能高于三指標單獨使用。結果見表4。

表4 母體血清內脂素（Visfatin）、脂肪酸結合蛋白4（FABP4）、妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）水平對高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局的預測價值

3 討論

高齡妊娠期糖尿病病人由于高齡產婦自身生理條件的影響以及血糖水平較高會導致胚胎發育異常，從而造成圍產兒不良結局的發生，圍產兒不良結局則會影響到母兒的身心健康［13］。本研究中觀察組圍產兒不良結局發生率為24.39%，高于高齡對照組的5.52%和適齡對照組的3.38%，與柴國路等［14］報道的高齡妊娠期糖尿病圍產兒不良結局發生率24.56%和高齡健康孕產婦圍產兒不良結局發生率5.24%基本相符，說明高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局的發生風險高，也肯定了分析相關血清標志物對圍產兒不良結局預測價值的重要性和必要性。

本研究中觀察組母體血清Visfatin、FABP4 水平均高于高齡對照組和適齡對照組，高齡對照組均高于適齡對照組；且觀察組母體PAPP-A 水平低于高齡對照組和適齡對照組，且高齡對照組低于適齡對照組，說明高齡妊娠期糖尿病病人血清中Visfatin、FABP4 水平較高齡孕產婦和正常年齡段孕產婦均升高，且高齡孕產婦血清Visfatin、FABP4 水平較正常年齡段孕產婦均升高，而高齡妊娠期糖尿病病人血清PAPP-A 水平較高齡孕產婦和正常年齡段孕產婦均降低，而高齡孕產婦血清PAPP-A 水平較正常年齡段孕產婦降低；不良結局組母體血清Visfatin、FABP4 水平均高于良好結局組，PAPP-A 水平低于良好結局組，說明母體血清Visfatin、FABP4 水平的升高、PAPP-A 水平的降低很可能是高齡妊娠期糖尿病圍產兒發生不良結局的重要表現。Visfatin 是一種主要由內臟的脂肪組織產生的脂肪細胞因子［15］。Visfatin 能夠與胰島素受體結合并使其激活，使葡萄糖轉運至肌肉和脂肪細胞，并且使肝糖的輸出受到抑制，還可與胰島素受體結合，從而使血糖下降，妊娠期糖尿病由于血糖升高可導致Visfatin反饋性升高［16］。Visfatin 能夠激活MEK1 信號通路，進而激活NFκB 信號轉導通路，從而誘導炎癥因子的產生，因此Visfatin水平的升高會導致病人機體內炎癥反應加重，從而增加高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局的發生率［17］。FABP4 是一種能夠調節胰島素敏感性的蛋白，孕早期血清中FABP4 水平較為穩定，孕中期開始升高直至孕晚期達到高峰［18］。FABP4 水平的升高會使短鏈脂肪酸在細胞內聚集，降低磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶B 信號通路的活性，從而影響機體對胰島素的敏感性，可能導致妊娠期糖尿病的發生［19］。由于FABP4 水平的升高會影響機體對胰島素的敏感性，從而使機體脂類代謝發生紊亂，導致多種炎癥因子的產生，炎性因子能夠與FABP4 相互作用，影響胎盤的正常生長及其正常功能，進而導致高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局的發生［20］。PAPP-A 是一種由胎盤合體滋養層和蛻膜生成的能夠進入血循環的妊娠相關大分子糖蛋白，在孕5周可以從孕婦血清中檢測出，隨著妊娠進展，血清中PAPP-A 水平會隨著孕周的增加而逐漸升高直至孕晚期達到高峰，但研究顯示妊娠期糖尿病病人血清PAPP-A 水平呈下降趨勢［21］。PAPP-A 水平的下降能夠使游離的胰島素樣生長因子1 的濃度降低，進而影響糖代謝，導致胰島素抵抗，可能導致妊娠期糖尿病的發生［22］。由于PAPPA 水平的下降會使游離的胰島素樣生長因子1 的濃度降低，而胰島素樣生長因子1 能夠促進胚胎的生長發育，并且血清PAPP-A 水平的降低可能顯示了胎盤滋養層功能的受損，因此PAPP-A 水平下降可能會增加高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局的發生風險［23］。此外，本研究中觀察組血清Visfatin、FABP4、PAPP-A水平與既往報道差別較大，如喬磊等［24］報道此類病人血清Visfatin 水平為（158.15±72.98）μg/L，魏建勛等［25］報道此類病人治療前血清FABP4水平、PAPP-A中位數分別為（28.65±5.32）μg/L、（0.87±0.21），推測可能是因為檢測原理不同、檢測試劑儀器的靈敏度差異、檢測血清學指標時孕周不同等所致。

本研究中母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平聯合預測高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局的靈敏度和AUC為97.50%和0.95，均高于單獨預測，特異度則與單獨預測接近，說明母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平聯合檢測對高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局具有更高的預測價值。相關研究顯示［26-27］，單一的血清指標預測圍產兒不良結局的靈敏度、特異度和準確性并不十分理想，與本研究結果相符。血清中Visfatin 水平會因晝夜節律和運動等個人習慣的變化而變化；血清中FABP4 水平會因體脂分布的不同而產生變化；血清中PAPP-A 的水平則易受到BMI 等因素的影響，因此單獨檢測Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平的預測價值均不甚理想。但Visfatin、FABP4、PAPP-A 三者聯合預測高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局的靈敏度明顯升高，其特異度也沒有降低，使其預測價值明顯提高，證實了聯合檢測在預測高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局中的應用價值。

綜上所述，母體血清中Visfatin、FABP4、PAPPA水平均對高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局發生情況有一定的臨床預測價值，且聯合檢測預測價值更高，推薦應用血清Visfatin、FABP4、PAPP-A水平聯合檢測來預測高齡妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局的發生情況。然而妊娠期糖尿病病人圍產兒不良結局受多種因素的影響，如血糖控制依從性、血糖控制效果等，但是血清Visfatin、FABP4水平是否與上述因素有關尚未可知，導致其預測價值有限，后期應重點探討該問題，以期指導此類病人改善圍產兒結局。