參芪扶正注射液治療癌癥相關疲勞及對細胞免疫、轉化生長因子-β1、腫瘤壞死因子-α表達的影響

李瀟，劉常玉，劉愛琪，孫麗麗，董青

作者單位：北京中醫藥大學東直門醫院，a血液腫瘤科，b內科，北京 100700

癌癥相關性疲乏即癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是臨床惡性腫瘤常見的癥狀之一，指由癌癥或抗癌治療引起的持續的身體、情感、認知方面的主觀的疲勞感覺及精力衰竭感等，具有與活動或能量輸出不成比例、持續時間長、程度重、不能通過休息及睡眠緩解等特征，嚴重影響病人身體、心理狀況和家庭、社會功能及生活質量。重視與積極干預CRF 至關重要［1-2］。目前西醫治療CRF 尚無針對性的特效藥，糾正貧血、改善營養、止痛等對癥處理難以有效緩解病人臨床癥狀，健康宣教、增加活動和心理干預等非藥物干預雖能在一定程度上改善CRF，但貫徹落實性差，且效果也不理想［3］。中醫學重視辯證治療，近年來被證實能有效緩解CRF，但中藥種類多種多樣，如何選取合適的藥物能提高效果仍有待臨床探討［4-5］。參芪扶正注射液具有益氣扶正的功效，以往報道證實，其治療癌癥可增效減毒，提高病人生活質量，但對CRF 改善效果尚不明確［6-7］。鑒于此，本研究選取108 例CRF 病人，從多角度探究參芪扶正注射液的應用價值，報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取北京中醫藥大學東直門醫院2018 年9 月至2019 年9 月癌癥相關疲勞病人108例，按照隨機數字表法分為觀察組與對照組，各54例，兩組年齡范圍為43～76歲。組間性別、年齡、體質量指數、腫瘤T 分期、惡性腫瘤類型、癌癥化療方案、化療療程、合并癥等資料均衡可比（P＞0.05），見表1。本研究入組病人均知情同意。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

表1 癌癥相關疲勞108例臨床資料對比

1.2 納入、排除、剔除標準 （1）納入標準：西醫符合CRF 診斷標準［8］；中醫符合虛證標準［9］，主癥包括氣短、乏力、神疲，次癥包括自汗、懶言，有2 項主癥及1 項次癥即可確診；血紅蛋白＞90 g/L。（2）排除標準：長期口服激素者；合并造血系統、肝腎、急性心腦血管疾病者；存在相關藥物過敏史者；預估生存期＜3個月者；老年癡呆者。（3）剔除標準：未完成治療者；入組后未按要求用藥者；不能配合調查、檢測者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 采取對癥治療，包括止吐、營養支持、止痛、心理指導等對癥處理。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎上給予參芪扶正注射液（麗珠集團利民制藥廠，批號Z19990065）治療，每次250 mL，每天1次，靜滴，共治療2周。

1.3.3 中醫癥候積分及療效評估［10］主癥包括氣短、乏力、神疲，按照0～6 分計分，次癥包括自汗、懶言，按照0～3分計分，主癥與次癥積分之和為中醫癥候積分，分值越高說明病人癥狀越嚴重。并根據治療前后中醫癥候積分變化評估療效，治療后中醫癥候積分降低＞70%、30%～70%、＜30%分別為顯效、有效、無效，總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.4 觀察指標 （1）比較兩組治療2 周后總有效率。（2）比較兩組治療前、治療2周后中醫癥狀積分。（3）比較兩組治療前、治療2 周后細胞免疫：CD3+、CD4+、CD8+，采用流式細胞儀（美國BeckMAN COULTER 公司生產的Epics XL 型）檢測。（4）比較兩組治療前、治療2 周后血清轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，采用上海賽默生物科技發展有限公司酶聯免疫吸附法試劑盒檢測TGF-β1水平，采用寰宇科技（北京）有限公司酶聯免疫吸附法試劑盒檢測TNF-α 水平。（5）比較兩組治療前、治療2 周后Piper 疲乏量表評分：包括軀體疲乏、行為疲乏、認知疲乏、情感疲乏4個維度，均采用0～10 分計分法，分值越高，疲乏越明顯。（6）比較兩組不良反應。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0 統計學軟件處理數據，計量資料以±s 表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，組內不同時間點比較采用配對t 檢驗，計數資料用例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗，兩組等級資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果 觀察組總有效率高于對照組（χ2=6.30，P=0.012），見表2。

表2 癌癥相關疲勞108例治療效果比較/例（%）

2.2 兩組中醫癥狀積分 治療前，兩組氣短、乏力、神疲積分相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療2周后，兩組氣短、乏力、神疲積分低于治療前，觀察組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 癌癥相關疲勞108例中醫癥狀積分比較/（分，±s）

表3 癌癥相關疲勞108例中醫癥狀積分比較/（分，±s）

組別治療前對照組觀察組t值P值治療2周后對照組觀察組t值P值例數氣短乏力神疲54 54 3.91±1.04 3.96±1.10 0.24 0.809 4.49±1.19 4.57±1.23 0.34 0.732 4.37±1.22 4.31±1.19 0.26 0.796 54 54 3.30±0.74 2.09±0.68 8.85＜0.001 3.36±0.80 2.44±0.65 6.56＜0.001 3.15±0.71 2.13±0.57 8.23＜0.001

2.3 兩組細胞免疫 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療2周后CD3+、CD4+高于治療前，觀察組高于對照組，CD8+低于治療前，觀察組低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 癌癥相關疲勞108例細胞免疫比較/（%，±s）

表4 癌癥相關疲勞108例細胞免疫比較/（%，±s）

組別治療前對照組觀察組t值P值治療2周后對照組觀察組t值P值例數CD3+CD4+CD8+54 54 63.40±3.49 63.12±3.18 0.44 0.664 38.05±3.55 38.24±3.21 0.29 0.771 26.38±3.01 26.24±3.22 0.18 0.855 54 54 66.53±4.06 70.78±4.82 4.96＜0.001 41.63±3.20 45.29±4.07 5.20＜0.001 23.72±3.05 21.25±2.73 4.43＜0.001

2.4 兩組血清TGF-β1、TNF-α 水平 兩組治療前血清TGF-β1、TNF-α 水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療2 周后，兩組血清TGF-β1、TNF-α 水平低于治療前，觀察組低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 癌癥相關疲勞108例血清TGF-β1、TNF-α水平比較/（μg/L，±s）

表5 癌癥相關疲勞108例血清TGF-β1、TNF-α水平比較/（μg/L，±s）

組別對照組觀察組t值P值例數5 4 TGF-β1治療前55.04±6.13 55.26±6.48 0.18 0.857 54治療2周后50.12±5.24 45.10±4.67 5.26＜0.001 TNF-α治療前105.37±17.45 104.18±15.26 0.38 0.707治療2周后94.23±10.39 80.19±8.15 7.81＜0.001

2.5 兩組Piper疲乏量表評分 兩組治療前軀體疲乏、情感疲乏、行為疲乏、認知疲乏、疲乏總分相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療2 周后，兩組軀體疲乏、情感疲乏、行為疲乏、認知疲乏、疲乏總分低于治療前，觀察組低于對照組（P＜0.05），見表6。

表6 癌癥相關疲勞108例Piper疲乏量表評分比較/（分，±s）

表6 癌癥相關疲勞108例Piper疲乏量表評分比較/（分，±s）

組別治療前對照組觀察組t值P值治療2周后對照組觀察組t值P值例數軀體疲乏情感疲乏行為疲乏認知疲乏疲乏總分54 54 5.96±1.54 6.02±1.71 0.19 0.848 5.92±1.41 6.08±1.38 0.60 0.553 5.62±1.05 5.49±1.14 0.62 0.539 4.65±0.83 4.59±0.88 0.37 0.716 22.15±3.42 22.18±3.27 1.05 0.963 54 54 5.03±0.94 4.18±0.83 4.98＜0.001 5.19±0.81 4.25±0.76 6.22＜0.001 4.97±0.75 4.02±0.72 6.72＜0.001 4.12±0.49 3.80±0.31 4.06＜0.001 19.31±2.76 16.25±2.05 6.54＜0.001

2.6 兩組不良反應 觀察組不良反應發生率與對照組相比，差異無統計學意義（χ2=0.30，P=0.588），見表7。

表7 癌癥相關疲勞108例不良反應比較/例（%）

3 討論

CRF 在惡性腫瘤病人中發病率高達70%以上，極大降低病人生活質量，故研究其有效療法意義重大［11］。本研究顯示，觀察組總有效率高于對照組，治療2 周后，氣短、乏力、神疲積分及Piper 疲乏量表評分低于對照組，表明參芪扶正注射液治療CRF，能有效改善病人臨床癥狀，提高治療效果。中醫學中，CRF 屬于“虛勞”等范疇，多因臟腑正氣虛，稟賦薄弱，素質不強，氣血不足，陰陽失衡，損傷五臟，久虛不復，失于調護，而出現五臟虛證的臨床癥狀，可見CRF 病機為氣血陰陽不足、正氣虧虛，治療時補其不足，使氣血化生，機體得養，則周身疲乏癥隨之消。參芪扶正注射液來源于中藥黨參、黃芪，其中黨參為甘、平之品，歸肺、脾經，可“補脾養胃，潤肺生津，健運中氣”（《本草正義》）、“補充益氣，和脾胃，除煩渴，中氣微虛，用以調補，甚為平安”（《本草從新》）；黃芪可“補肺健脾，實衛斂汗，祛風運毒之藥也”（《本草匯言》）、“能補氣，兼能升氣”（《醫學衷中參西錄》），兩藥合用，可補益脾肺，脾為后天之本，脾胃后天充足，則陰氣精血自生，氣血充盈則正氣足，正氣足則虛勞自除，且參芪扶正注射液兼顧先天之氣，平調臟腑陰陽，能促進CRF 癥狀的緩解。現代醫學認為，參芪扶正注射液具有化療增敏、減輕放化療毒副作用、增加冠狀動脈血流灌注、改善腎功能、保護心肌細胞、提高免疫力等多方面作用，能從多靶點、多途徑改善機體一般狀況，因此治療CRF可取得滿意效果［12-14］。

CRF 發病機制復雜，與多種因素有關，其中免疫功能降低被認為是引起CRF 的重要原因之一［15］。T 淋巴細胞來源于骨髓的多能干細胞，在胸腺激素的誘導下分化成熟，經血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區定居，并可經淋巴管、外周血和組織液等進行再循環，發揮細胞免疫及免疫調節等功能［16］。其中CD3+存在于外周血T 細胞和部分胸腺細胞表面，可將抗原信號傳遞到細胞內［17］。CD4+通過與主要組織相容性復合體遞呈的多肽抗原反應被激活，一旦激活，可以分泌細胞因子，調節或者協助免疫反應［18］。CD8+能直接結合抗原發揮免疫效應［19］。研究指出，接受手術治療、化療的癌癥病人，外周血CD3+、CD4+降低，CD8+升高，細胞免疫功能出現異常［20-21］。蘇婉等［22］報道顯示，改善細胞免疫功能異常，能促進CRF 的緩解。本研究顯示，觀察組治療2 周后CD3+、CD4+高于對照組，CD8+低于對照組，提示參芪扶正注射液能改善病人細胞免疫功能。韋海林等［23］研究指出，參芪扶正注射液輔助化療治療卵巢癌，能提高CD3+、CD4+，雖研究對象不同，但均證實參芪扶正注射液具有增強機體細胞免疫的功能。

由于腫瘤自身、放化療等影響，癌癥病人免疫系統發生異常，促使整個促炎細胞因子網絡的異常激活，導致機體處于慢性炎癥狀態，成為誘發CRF的一個主要原因。TNF-α 是一種促炎因子，降低TNF-α 水平被證實可改善放療病人CRF 癥狀［24］。TGF-β1在幾乎所有腫瘤細胞內均可檢測到，高表達于細胞分化活躍的組織中，如成骨細胞、血小板等，可由活化后T 細胞、B 細胞等產生，降低TGF-β1 表達有利于緩解晚期惡性腫瘤病人CRF 癥狀［25］。本研究發現，觀察組治療2周后血清TGF-β1、TNF-α水平低于對照組，這可能是參芪扶正注射液促進CRF臨床癥狀緩解的分子水平作用機制，但由于研究觀點的新穎性，缺乏更多相似研究的論證，這也是本研究不足之處及今后研究的方向。同時本研究發現，組間不良反應發生率相似，表明參芪扶正注射液治療CRF安全可靠。

綜上所述，參芪扶正注射液治療CDF，能增強細胞免疫功能，有效改善病人臨床癥狀，提高治療效果，安全可靠，其抗CRF 分子水平的機制可能與降低TGF-β1、TNF-α表達有關。