侖伐替尼在2004—2020年美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中的藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)分析

秦燕，徐浩然，陳杰

作者單位：南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，a肝膽外科，b藥劑科，江蘇 南通 226001

侖伐替尼（Lenvatinib）是一種口服的多受體酪氨酸激酶小分子抑制劑［1］，最初被批準(zhǔn)用于治療侵襲性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌，后在美國［2］、歐盟［3］、日本［4］和中國［5］被批準(zhǔn)用于不可切除肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）病人的一線治療藥品，這也是目前最主要的適應(yīng)癥，此外侖伐替尼與其他藥物聯(lián)用的療法也被用于治療黑色素瘤、腎癌、非小細(xì)胞肺癌和子宮內(nèi)膜癌等實(shí)體瘤［6-13］。侖伐替尼給病人帶來臨床獲益的同時(shí)，也不可避免地引發(fā)了包括高血壓、腹瀉、血小板減少癥在內(nèi)的諸多不良事件［14］。作為治療不可切除肝細(xì)胞癌的一線藥品，侖伐替尼被越來越頻繁地應(yīng)用于臨床，但對侖伐替尼藥品不良反應(yīng)系統(tǒng)性的研究卻并不完善，目前已知的不良事件都源于上市前的臨床試驗(yàn)，而侖伐替尼的藥品說明書中也只涵蓋了較為常見的不良事件。因此，全面系統(tǒng)地研究侖伐替尼可能帶來的其他潛在不良事件是必要的，這對警示臨床醫(yī)師和藥師注意使用侖伐替尼，了解其潛在不良事件做好預(yù)防和管理有著重要意義。Connie Cheng 等［15］曾利用美國食品藥品監(jiān)督管理局不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫2015 年2 月13 日至2017 年2 月15 日的報(bào)告，分析發(fā)現(xiàn)侖伐替尼可能影響傷口愈合。

本研究基于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)地探索上市后，侖伐替尼在實(shí)際臨床應(yīng)用中引發(fā)的不良事件及其基本特征，希望為臨床用藥安全和相關(guān)領(lǐng)域的研究提供些許參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究采用FAERS 數(shù)據(jù)庫2004 年1 月1 日至2020 年12 月31 日收集的報(bào)告。該數(shù)據(jù)庫是一個(gè)典型的自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（Spontaneous Reporting System，SRS），作為目前藥物警戒領(lǐng)域最常用的藥品上市后安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)庫，是發(fā)現(xiàn)藥品不良事件信號(hào)的主要來源［16］。FAERS 數(shù)據(jù)庫收集由醫(yī)療衛(wèi)生人員（如醫(yī)生、藥師、護(hù)士等）、病人和藥品制造商等多方報(bào)告的包括不良事件報(bào)告，用藥錯(cuò)誤報(bào)告和導(dǎo)致不良事件的產(chǎn)品質(zhì)量投訴，對藥品和治療性生物制品上市后的安全性進(jìn)行監(jiān)測，每個(gè)季度進(jìn)行數(shù)據(jù)更新［17］。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)處理 對于與數(shù)據(jù)庫中的重復(fù)報(bào)告，以病人唯一的編號(hào)為識(shí)別碼進(jìn)行去重操作。對于不良事件的名稱，參照MedDRA（medical dictionary for regulatory activities）23.0 版本標(biāo)準(zhǔn)中的首選語（preferred term，PT）進(jìn)行識(shí)別和漢化。重復(fù)報(bào)告的識(shí)別及數(shù)據(jù)規(guī)整由雙人獨(dú)立完成并比對。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用描述性分析對所有使用侖伐替尼而發(fā)生不良事件的病人的基線人口學(xué)資料進(jìn)行描述。對于信號(hào)挖掘，采用不相稱分析（disproportionality analysis）方法中的報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）和貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)信息成分（information components，IC）進(jìn)行分析［18-20］。同時(shí)為了保證結(jié)果的穩(wěn)定性而采用壓縮估計(jì)的方法，壓縮參數(shù)選取0.5［21-23］。本研究僅對數(shù)據(jù)庫中報(bào)告數(shù)大于等于3 的不良事件進(jìn)行分析，潛在陽性信號(hào)的判斷標(biāo)準(zhǔn)為ROR 的95% 置信區(qū)間的下限（ROR025）大于1 或IC 的95%置信區(qū)間的下限（IC025）大于0［24-25］。所有的數(shù)據(jù)整理、分析采用SAS9.4 進(jìn)行完成，標(biāo)準(zhǔn)化和漢化采用MedDRA 24.0 版本完成。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生不良事件病人的基線資料 本研究共提取到9 590 312條不良事件報(bào)告，根據(jù)變量匹配法刪除重復(fù)報(bào)告100，673例。因使用侖伐替尼而發(fā)生不良事件的病人有7 205 例，其中有男性4，183 例（58.06%），女性2 619 例（36.35%），男性在使用侖伐替尼后發(fā)生不良事件中的占比遠(yuǎn)高于女性；此外，大多數(shù)病人（約40.32%）的年齡都在65 歲及以上，但年齡缺失的比重也較大；在所有不良事件導(dǎo)致的結(jié)局中，住院（n=3 331，46.23%）最為常見，其次是死亡（n=1 416，19.65%）；侖伐替尼的適應(yīng)癥最常見于肝細(xì)胞癌，約為29.64%，緊接著是腎癌（13.89%）和甲狀腺癌（11.63%）；在所有報(bào)告的國家中，日本（40.19%）和美國（36.13%）占據(jù)了主導(dǎo)地位，我國的占比只有2.10%，這是由于FAERS 中只包含了國外藥企從我國收集到的數(shù)據(jù)［26］。見表1。

表1 使用Lenvatinib產(chǎn)生不良事件病人的基本情況

2.2 不相稱分析的信號(hào)挖掘結(jié)果 本研究共檢測出331 個(gè)不良事件陽性信號(hào)，其中ROR 指標(biāo)陽性的有331 個(gè)，從信號(hào)最強(qiáng)的肝性腦病（ROR025=55.028）到信號(hào)最弱的息肉（ROR025=1.008），IC 則檢測到陽性信號(hào)308 個(gè)，包括最強(qiáng)的肝性腦病（IC025=5.760）到最弱的腸梗阻（IC025=0.027）。由此可見，兩種方法挖掘信號(hào)能力的一致性較好。由于篇幅限制，表2只展示了信號(hào)強(qiáng)度前100 的不良事件。從表2 中可以看出，肝性腦病（IC025=5.760，ROR025=55.028）、蛋白尿（IC025=5.371，ROR025=49.978）和腫瘤出血（IC025=5.306，ROR025=40.821）等不良事件的信號(hào)強(qiáng)度非常強(qiáng)。

表2 與Lenvatinib相關(guān)的信號(hào)強(qiáng)度前100的不良事件

在與侖伐替尼相關(guān)的不良事件報(bào)告頻率上（表3），腹瀉（n=904，IC025=2.168，ROR025=4.523）、食欲減退（n=804，IC025=3.368，ROR025=10.401）、疲乏（n=772，IC025=1.610，ROR025=3.077）、高血壓（n=759，IC025=3.296，ROR025=9.895）和惡性腫瘤進(jìn)展（n=598，IC025=4.241，ROR025=19.084）的報(bào)告頻率相對較高。

表3 與Lenvatinib相關(guān)的報(bào)告頻數(shù)前20不良事件信號(hào)檢測結(jié)果

3 討論

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性肝癌，大約占所有肝癌病例的75%到85%，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因［27］。目前，侖伐替尼作為一線的HCC 療法被廣泛應(yīng)用于臨床，隨之而來的還有許多不良事件，雖然真實(shí)世界的證據(jù)在不斷增加，但利用這些數(shù)據(jù)對侖伐替尼引發(fā)不良事件的系統(tǒng)性報(bào)告和研究卻很少，全面地探究侖伐替尼的藥品不良反應(yīng)有著重要意義。

在我們的研究結(jié)果中，男性關(guān)于侖伐替尼藥品不良反應(yīng)的報(bào)告比例顯著高于女性（58.06%比36.35%），這可能是由于男性肝癌的發(fā)病率高于女性所致。有研究發(fā)現(xiàn)，在世界大多數(shù)地區(qū)，肝癌在男性中的發(fā)病率和死亡率高出女性2～3 倍［28］，這導(dǎo)致男性有更大可能暴露于侖伐替尼治療，從而增加了男性有關(guān)侖伐替尼不良事件的報(bào)告率。

對于報(bào)告國家而言，日本和美國是報(bào)告的主要來源，合計(jì)共占所有報(bào)告的76.32%，這可能與丙型肝炎是導(dǎo)致美國與日本發(fā)生HCC 的原因有關(guān)［29-31］。乙型肝炎同樣是引發(fā)HCC 的主要危險(xiǎn)因素，雖然中國是乙肝的高發(fā)地區(qū)，但由于我國醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)并無主動(dòng)向FAERS 數(shù)據(jù)庫提交報(bào)告的慣例，只由海外藥企收集中國相關(guān)數(shù)據(jù)并提交，所以導(dǎo)致我國報(bào)告率僅有2.10%。

本研究使用了兩種不相稱分析方法進(jìn)行信號(hào)挖掘，結(jié)果表明ROR 和IC 信號(hào)挖掘的能力基本相當(dāng)，兩種方法分析結(jié)果的一致性和穩(wěn)定性較好。在所有挖掘到的331 個(gè)陽性信號(hào)中，肝性腦病（hepatic encephalopathy）、蛋白尿（proteinuria）和腫瘤出血（tumour haemorrhage）三者的IC025都大于5，且ROR025都大于40，顯示出非常強(qiáng)的信號(hào)強(qiáng)度。其中肝性腦病和蛋白尿已在上市前的三期臨床試驗(yàn)中被證實(shí)是侖伐替尼的不良反應(yīng)［32-36］，在FDA 的藥品說明書中也有記錄［34］。而目前尚未有相關(guān)研究報(bào)告腫瘤出血和侖伐替尼間的關(guān)聯(lián)，鑒于其顯示出高信號(hào)強(qiáng)度，在臨床用藥時(shí)應(yīng)格外關(guān)注該不良事件，相關(guān)的研究也有待進(jìn)一步探索和完善。

此外，陽性信號(hào)中不同部位的出血類事件（包括腫瘤出血、動(dòng)脈出血、食管靜脈曲張出血等24個(gè)）和不同部位的穿孔類事件（包括胃腸穿孔、食管穿孔、大腸穿孔等11個(gè)）較頻繁地出現(xiàn)，F(xiàn)DA 的藥品說明書中雖然提及出血事件，但未明確具體部位，而穿孔事件也只有胃腸道穿孔這一種不良反應(yīng)［37］。有研究報(bào)告了侖伐替尼與膽囊穿孔［38］、小腸穿孔［39-40］、氣管穿孔［41］和食管穿孔［42-43］等穿孔事件的關(guān)系，與本研究檢測出陽性信號(hào)的結(jié)果相吻合。各類出血事件的研究和報(bào)告較少，僅見一個(gè)二期臨床試驗(yàn)報(bào)告中出現(xiàn)一例腦外出血的病例［44］，出血事件相關(guān)的研究有待進(jìn)一步完善。結(jié)合本研究的結(jié)果和既往研究對于穿孔和出血事件的報(bào)告，相關(guān)不良事件也需要得到臨床醫(yī)生關(guān)注和重視。

對于不良事件的報(bào)告頻率，腹瀉、食欲減退、疲乏和高血壓等事件較為常見，這些也是既往研究［7，14］和藥品說明書中指示的最常見的不良反應(yīng)，與本研究的研究結(jié)果一致，這些不良反應(yīng)的等級(jí)和嚴(yán)重程度相對較低，臨床醫(yī)生和藥師只需在用藥時(shí)注意識(shí)別和管理即可。

本研究也存在一些不足之處，首先，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫這類自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)存在其自身缺陷，由于上報(bào)者來源較多導(dǎo)致數(shù)據(jù)來源多、數(shù)據(jù)格式不夠規(guī)范、存在一定重復(fù)報(bào)告和缺失報(bào)告等客觀缺點(diǎn)，可能使得分析結(jié)果出現(xiàn)偏倚［45］；第二，年齡變量缺失比例較大，本研究未對侖伐替尼藥品不良反應(yīng)真實(shí)的年齡分布特征進(jìn)行探討和估計(jì)；第三，本研究利用的數(shù)據(jù)庫來源于美國，庫中鮮有侖伐替尼在中國發(fā)生不良事件的報(bào)告，對于侖伐替尼在我國表現(xiàn)出藥品不良反應(yīng)概況本研究未展開討論。中國是肝癌的好發(fā)國家［46］，侖伐替尼應(yīng)用較多，藥物相關(guān)不良事件或具有代表性，或可利用國內(nèi)數(shù)據(jù)庫對此課題進(jìn)行相關(guān)研究，以彌補(bǔ)本研究的缺失和不足。

綜上所述，侖伐替尼存在較廣泛的藥品不良反應(yīng)，部分不良事件已被報(bào)告或已在藥品說明書中明確，另一些不良事件是在本研究中初次報(bào)告，考慮到這些不良事件的信號(hào)強(qiáng)度和報(bào)告頻率，在進(jìn)行臨床診療活動(dòng)時(shí)，醫(yī)療衛(wèi)生人員在應(yīng)用侖伐替尼時(shí)應(yīng)該對相關(guān)不良事件及時(shí)進(jìn)行識(shí)別和預(yù)防，并采取相關(guān)治療管理措施保證病人用藥安全。