安羅替尼一線治療不耐受或拒絕化療的驅動基因陰性的晚期NSCLC患者：一項多中心、前瞻性研究*

梁丹，農先勝，李彬，寧瑞玲，陸群英

530001 南寧，廣西壯族自治區民族醫院/廣西醫科大學附屬民族醫院 腫瘤科(梁丹、農先勝、李彬)；530021南寧，廣西醫科大學附屬腫瘤醫院 呼吸腫瘤內科(寧瑞玲)；532500廣西 崇左，廣西壯族自治區崇左市寧明縣人民醫院 腫瘤科(陸群英)

惡性腫瘤已成為威脅我國居民身體健康的重大公共衛生問題。根據最新的流行病學數據，2015年全國新發惡性腫瘤392.9萬例，死亡約233.8萬例，其中肺癌位居我國惡性腫瘤發病首位，2015年新發肺癌病例約73.3萬，其中男性約50.9萬,60～74歲者23.2萬，占45.6%，而75歲及以上者13.8萬，占27.1%;女性約22.4萬,60～74歲者9.1萬，占40.6%,而75歲及以上者6.7萬，占29.9%[1]，提示肺癌患者中老年患者比例較高。根據國內指南，無論是初治人群或經治患者，化療仍然是治療的基石。但是驅動基因陰性的老年患者一般身體狀態和器官功能下降，且多合并基礎疾病，對化療的耐受性較差[2-3]，故而治療手段仍然有限，單藥化療仍是老年患者首選治療方案[4]。除此之外，仍然有部分患者抗拒使用細胞毒性藥物，而主動選擇放棄治療或者去尋求“偏方”等治療手段，給這些患者的生存和生活質量帶來嚴重威脅。雖然國內免疫制劑的可及性大大加強，但不可忽視的毒副反應及高昂的醫療支出也限制了臨床應用。因此，尋求一種有效、安全、便利的治療藥物來替代傳統的化療藥物刻不容緩。

鹽酸安羅替尼膠囊是我國擁有自主知識產權的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要靶向血管內皮生長因子受體(vascular epidemal growth factor receptor,VEGFR)/血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)/成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGFR)和c-kit原癌基因 (c-kit proto-oncogene protein,C-Kit)等，通過抑制腫瘤血管新生和腫瘤細胞達到抗腫瘤作用。在一項由上海交通大學附屬胸科醫院的牽頭的III期隨機、雙盲、注冊臨床研究中(ALTER0303)發現，安羅替尼能顯著延長肺癌患者的PFS和OS，且不良反應均為輕度或中度且可控[5]。2018年5月國家食品藥品監督管理局批準安羅替尼用晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的三線及以上治療的適應癥。考慮到安羅替尼膠囊口服方便，療效明確，毒副作用可耐受，臨床已廣泛應用，且目前不耐受化療或拒絕化療的晚期NSCLC患者治療手段有限，本研究前瞻性地探索安羅替尼用于初始治療不耐受化療或拒絕化療的晚期NSCLC人群的療效和安全性，旨在為該人群提供更多的治療選擇。

1 資料及方法

1.1 一般方法

選取廣西醫科大學附屬民族醫院、廣西醫科大學附屬腫瘤醫院和崇左市寧明縣人民醫院三家中心2018年12月至2021年1月收治的晚期非小細胞肺癌患者，入選標準：年齡為18～85歲；未接受化療、免疫檢查點抑制劑或其他抗腫瘤治療；患者的體能狀態(performance status，PS)為 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 0～2分且拒絕細胞毒藥物化療者；ECOG 3～4分且不耐受細胞毒藥物化療者；經病理學確診的IIIB (不適合放療的)、IV期非小細胞肺癌；無EGFR、ALK、ROS1基因突變；至少存在1處按照實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1版本標準可測量的靶病灶[6]。排除標準：正在使用兩種或兩種以上降壓藥聯合治療但控制不理想的高血壓(收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg)患者；每日咯血量達兩茶匙或以上，或具有明確的出血傾向，如消化道出血、出血性胃潰瘍、大便潛血++及以上；影像學(CT或MRI)顯示腫瘤病灶距大血管≤5 mm、或存在侵入局部大血管的中心型腫瘤，或顯示存在明顯肺部空洞性或壞死性腫瘤；凝血功能異常國際標準化比值(international normalized ratio，INR)>1.5或凝血酶原時間(Prothrombin time，PT)>ULN+4秒或活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)>1.5 ULN，具有出血傾向或正在接受溶栓或抗凝治療; 重度肝腎功能不全患者。研究經本院倫理委員會批準(審批號：桂民醫倫審通字[2018]16號)，所有入組患者簽署知情同意書。

1.2 方法

對于未經過系統治療且不耐受化療或拒絕化療的晚期非小細胞肺癌患者，無論是腺癌還是鱗癌，均采用安羅替尼單藥進行治療(生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司；批準文號：H20180004)，每次12 mg，一日1次，清晨空腹服用，21天為1個周期，若不耐受可下調劑量(10/8 mg)，直至出現不能耐受的不良反應或病情進展。

1.3 評估指標

根據RECIST 1.1版本對患者臨床疾病控制療效進行評定。完全緩解(complete remission,CR)：所有已知病灶消失，無新病灶出現至少維持4周；部分緩解(partial remission,PR)：患者所有可測量的病灶，其最大病灶單徑總和縮小至30%，并無產生新病灶，且至少維持現狀達4周以內；穩定疾病(stable remission,SD)：病灶未達部分緩解或完全緩解、疾病進展標準，無新病灶出現至少維持6～8周；疾病進展(progressive disease,PD)：病灶增大20%，出現新的病灶?？陀^有效率(objective response rate,ORR)=(完全緩解人數+部分緩解人數)/患者總人數，臨床疾病控制率(disease control rate,DCR)=(完全緩解人數+部分緩解人數+疾病穩定人數)/患者總人數。無疾病進展生存期(progression free survival,PFS)：在患者首次用藥治療開始，有證據客觀證實患者疾病無進展之間的間隔。總生存期(overall survival,OS)：患者首次用藥到由于任何原因死亡時間。對患者在治療后隨訪，分析患者主要毒副反應發生情況，觀察患者有無產生皮疹、腹瀉、出血反應等。

1.4 隨訪

仍在用藥的患者均通過門診或住院檢查隨訪, 停止用藥的患者則由訓練有素的醫生進行電話隨訪，每月1次，末次隨訪時間是2021年9月。

1.5 統計學方法

對至少服用1個周期研究藥物的所有患者進行療效和安全性評估。數據采用描述性統計分析。連續數據表示為平均值或中位數，四分位范圍視情況而定。分類數據以數字和百分比表示。ORR和DCR用相應的雙側95%置信區間(cofidence interval,CI)計算。采用Kaplan-Meier法分析PFS和OS。所有數據分析均采用統計分析軟件SPSS 25.0處理數據。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線特征

三家中心2018年12月至2021年1月期間共入組27例符合標準的晚期非小細胞肺癌患者，其中男性19例，女性8例；年齡47～85歲，中位年齡63歲；19例患者為腺癌，8例患者為鱗癌及其他病理類型8例；16例患者有吸煙史；4例患者為IIIB期，23例患者為IVa/IVb期；PS評分3～4分者10例，1～2分者17例；拒絕化療的患者11例(拒絕化療的原因均為擔心化療相關毒性，經過主管醫師解釋化療的利弊后仍無法取得患者的同意)，不耐受化療的患者16例(其中10例患者為體能狀況PS評分3～4分，3例患者合并慢性阻塞性肺疾病肺功能不全，1例患者合并骨髓功能異常，1例患者合并獲得性免疫缺陷綜合征，1例患者合并精神分裂癥)，具體基線特征見表1。

表1 患者基線特征

所有患者均接受過至少1個周期的安羅替尼單藥方案的治療。安羅替尼起始劑量均為12 mg，其中8例因不良反應減量到10 mg，其中3例繼續下調至8 mg。截止到隨訪日期，患者的中位用藥時間為5周期(范圍：1～36周期)，最長服用時間為36周期。在PS=3/4分的人群中，平均用藥周期數為5周期，最長的服用周期為18周期，使用周期中位數為3周期(范圍：1～18周期)(圖1)。

圖1 整體人群的泳道圖

2.2 療效分析

所有患者在隨訪期間均出現了PD，其中15例患者曾達到了PR，4例患者曾達到了SD，總體ORR為56%， DCR為70%(表2)。

表2 患者療效結果

隨訪截止時，8例患者仍存活。整體人群中位PFS為4.0個月(范圍：1.8～6.2個月)，中位OS為9.0個月(范圍：7.0～10.9個月)。與鱗癌及其他病理類型的患者相比，腺癌患者的中位PFS較短(4.00個月vs4.15個月，P=0.729)，中位OS較長(10.00個月vs6.90個月，P=0.120)，差異均無統計學意義；與PS為3/4分的患者相比，PS為1/2分的患者中位PFS(6.60個月vs2.55個月，P=0.026)和中位OS(11.00個月vs4.50個月，P<0.001)均顯著更長，差異有統計學意義；與有吸煙史的患者，無吸煙史的患者中位PFS較長(4.15個月vs4.00個月，P=0.298)，中位OS較短(7.0個月vs11.0個月，P=0.600)，差異均無統計學意義(圖2、3)。

圖2 無進展生存期分析

圖3 生存期分析

2.3 安全性分析

總體不良反應的發生率為93%，最常見的不良反應為手足皮膚毒性(52%)、乏力(26%)和高血壓(22%)，多為1～2級，其中3級及以上不良反應為手足綜合征(26%)、口腔潰瘍(7%)和高血壓(4%)，未見其他非預期的不良反應(表3)。

表3 安羅替尼相關的不良反應

3 討 論

在臨床實踐中，不耐受化療或者拒絕化療的人群通常為老年人，但本研究入組的人群中含主觀拒絕化療的患者及因骨髓異常、免疫缺陷、精神異常而無法耐受化療的患者，該部分患者相對較為年輕，整體中位年齡僅有63歲。2017年,美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)報道了兩項針對老年NSCLC患者(≥70歲)的III期研究MILES3和MILES4，患者分為單藥組(吉西他濱或培美曲塞)和雙藥組(順鉑聯合吉西他濱或培美曲塞)，結果顯示mOS分別為7.5個月和9.6個月(P=0.136)，mPFS分別為3.0個月和4.6個月(P=0.005)，ORR分別為8.5%和15.5%，DCR分別為32.7%和40.3%，且雙藥組不良事件發生率明顯高于單藥組,提示雙藥化療延長無進展生存期，但并不延長總生存期，且增加治療毒性反應[7]。因此，對于老年晚期NSCLC患者，單藥治療是值得考慮的備選方案。另外，雖然近年來免疫治療改變了肺癌的治療格局，但考慮到老年患者存在器官衰老與免疫系統功能下降，免疫治療的益處可能較小[8]。有研究對多個PD-1/PD-L1藥物研究的老年亞組進行匯總分析[9-10]，發現無論是免疫單藥還是聯合化療方案，均未能證明免疫檢查抑制劑比單純化療更有效。因此，有必要進一步探討老年NSCLC患者中單藥治療的療效與安全性。

本研究材料安羅替尼單藥治療不耐受或拒絕細胞毒藥物的晚期NSCLC患者， 總體ORR為56%， DCR為70%。亞組分析發現，在鱗癌及其他病理類型的患者中安羅替尼單藥療效稍好，ORR為62.5%，DCR為78.5%；PS 1/2分的患者的中位OS和中位PFS均優于PS 3/4分的患者，提示PS評分較好的患者接受安羅替尼單藥治療的療效更好，但PS 3/4分的患者中，ORR仍可達33%，DCR達50%，提示PS較差的患者或許仍能從安羅替尼單藥治療中獲益。安羅替尼不僅具有多靶點的抗血管生成作用[11]，還可以抑制多種腫瘤驅動基因，例如c-Kit、c-MET等[12]，抑制腫瘤增殖和遷移，從而具有短期縮瘤效果。對于整體人群，安羅替尼單藥治療的中位PFS為4.0個月，中位OS為9.0個月，與MILES3和MILES4報道的化療方案[7]生存獲益相似。從病理分型、吸煙狀態和PS評分進行亞組分析，僅PS評分亞組達到了統計學差異。對于PS評分為1/2的人群，主要因拒絕化療入組，其中位PFS為6.60個月，中位OS為11.0個月，與常規一線含鉑雙藥化療方案[13-14]獲益相似，但劣于免疫聯合化療的生存獲益[15]。對于PS評分3/4的患者，首選的治療方式為支持治療，本研究中經安羅替尼單藥治療后，中位PFS達到2.55個月，中位OS達到4.5個月，同樣帶來了生存獲益。

安全性是不耐受化療的患者方案選擇時重要的考量因素。本研究中，安羅替尼起始劑量為12 mg，中位用藥周期為5周期(范圍：1～36周期)，最長的服用周期為36周期。在PS 3/4分的10位患者中，用藥周期中位數為3周期(范圍：1～18周期)，最長的用藥周期為18周期。整體人群最常見的不良反應為手足皮膚毒性、乏力和高血壓，多為1～2級，對于PS評分為3/4的10例患者，并未出現非預期的不良反應，整體安全可控。ALTER0303亞組分析[16]表明高血壓或手足綜合癥與良好的臨床預后有關，可通過預防措施、劑量調整及早期干預進行管理，堅持用藥可能會實現患者療效獲益的最大化。研究中有8例患者因不良反應降低了劑量(10 mg)，而中位PFS仍達到了8.0個月(范圍：3～32.5個月),其中3例再次降到了8 mg，PFS分別為8.3個月、29.6個月、32.5個月，提示在條件許可范圍內堅持用藥或可帶來進一步的生存獲益。

綜上，安羅替尼單藥一線治療不耐受或拒絕細胞毒藥物驅動基因陰性的晚期NSCLC患者，有較好的臨床療效，整體人群的中位PFS為4.0個月，中位OS為9.0個月，ORR為56%，DCR為70%，最常見的不良反應為手足皮膚毒性(52%)、乏力(26%)和高血壓(22%)，多為1～2級，不良反應可耐受；PS評分較好的患者或許更能從安羅替尼單藥治療中獲益。無論是拒絕化療還是不耐受化療，安羅替尼單藥均可作為候選的治療方案，但對于拒絕化療的患者應該積極引導，在身體條件允許的情況下接受最適合的治療方案。由于本研究樣本量較少且非隨機對照，有待臨床進一步驗證，以明確安羅替尼在不耐受化療或拒絕化療晚期NSCLC患者中的一線應用。

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