血清NFL水平與腦小血管病病人認知功能障礙的關系

潘圓圓 劉學友 郭社衛

腦 小 血 管 病（cerebral small- vessel disease，CSVD）是指各種病因影響腦內小動脈及其遠端分支、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征，其發病率與年齡呈正相關，約5%的50 歲以上老年人存在CSVD，而90 歲以上老年人全都有CSVD。認知功能障礙是CSVD 的主要臨床表現之一，CSVD 引起的認知功能障礙已成為血管性癡呆的主要原因之一。目前，CSVD 的發病機制尚不清楚。研究發現，CSVD 病人血清神經絲蛋白輕鏈（neurofilament light chain，NFL）水平明顯升高。NFL 是神經絲蛋白主要成分，是一種軸突損傷的標記物。神經退行性疾病病人血清NFL水平明顯升高。本文探討血清NFL與CSVD病人認知功能障礙的關系，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象2019年6月至2021年6月前瞻性收集CSVD 共186 例，其中男110 例，女76 例；平均年齡（63.02±7.79）歲；有吸煙史49 例、飲酒史40 例、冠心病史25 例，合并高血壓病128、糖尿病36 例。CSVD的診斷符合《中國腦小血管病診治共識》。排除文盲以及合并精神疾病、阿爾茨海默病或帕金森病、感染性疾病、急性腦梗死、腫瘤、嚴重的心肝腎功能障礙的病人。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 認知功能的評估 用簡易精神狀態檢查量表（mini mental status examination，MMSE）評估認識功能，包括定向力、注意力、回憶和語言。MMSE評分正常界值劃分標準：文盲>17分，小學>20分，初中及以上>24分。

1.3 血清NFL 水平的檢測 采集空腹肘靜脈血3 ml，2 500 轉/min 離心15 min，留取血清。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清NFL 水平，試劑盒購于上海將來實業股份有限公司。

1.4 統計學方法 應用SPSS 20.0軟件處理；計量資料以±

s

表示，用

t

檢驗；計數資料采用

χ

檢驗；采用多因素logistic 回歸模型分析認知功能障礙的影響因素；繪制受試者工作特征（receiver operating charac?teristic，ROC）曲線分析血清NFL 水平評估CSVD 認知功能障礙的價值，計算曲線下面積（area under curve，AUC）；用Pearson 相關系數分析相關性；

P

<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CSVD病人認知功能障礙的發生率186例中，存在認知功能障礙104 例，認知功能正常82 例。認知功能障礙發生率為55.91%。

2.2 認知功能障礙的影響因素 單因素分析顯示，尿酸水平和血清NFL 水平與認知功能障礙有關（

P

<0.05，表1）。多因素lgistic 回歸分析顯示，尿酸水平（OR=1.654；95%CI 1.123～3.009；

P

=0.006）和 血 清NFL 水平（OR=3.128；95%CI 1.361～6.021，

P

=0.012）是認知功能障礙的獨立危險因素。

表1 本文186 例CSVD 病人認知功能障礙影響因素的單因素分析

注：與認知功能正常組相應值比，*<0.05；CSVD.腦小血管病；NFL.神經絲蛋白輕鏈

危險因素年齡（歲）性別（例，男/女）體重指數（kg/m2）受教育年限（年）吸煙史（例）飲酒史（例）高血壓病（例）糖尿病（例）冠心病史（例）空腹血糖（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）尿酸（μmol/L）NFL（pg/ml）認知功能正常62.13±8.79 51/31 23.98±3.12 10.12±3.45 21 17 57 15 11 6.23±2.14 1.80±0.21 5.28±1.84 3.34±1.02 1.29±0.21 312.08±64.27*23.56±8.34*認知功能障礙64.17±5.62 59/45 24.11±3.77 9.21±3.27 28 23 71 21 14 6.56±3.09 1.85±0.78 5.67±1.90 3.18±2.11 1.34±0.35 340.12±89.76 56.21±10.23

2.3 血清NFL 評估CSVD 病人認知功能障礙的價值ROC 曲線分析顯示，血清NFL 評估CSVD 病人認知功能障礙的AUC為0.84（95%CI 0.712～0.921），尿酸的AUC為0.621（95%CI 0.511～0.743）。見圖1、表2。

表2 ROC曲線分析尿酸和血清NFL診斷CSVD病人認知功能障礙的效能

注：NFL.神經絲蛋白輕鏈；CSVD.腦小血管病

特異度87.65%36.91%評估指標尿酸血清NFL臨界值331.78 μmol/L 51.07 pg/ml曲線下面積0.840 0.621 95%置信區間0.712～0.921 0.511～0.743靈敏度71.35%79.33%

圖1 ROC曲線分析尿酸和血清NFL診斷CSVD病人認知功能障礙的效果

3 討論

CSVD 臨床癥狀較為隱匿，缺乏特異性，可表現為情感精神改變和認知功能障礙等，嚴重者可進展為血管性癡呆。CSVD可引起執行功能下降、注意力下降和精神運動速度下降等。CSVD 導致認知損傷的機制尚不明確，可能的機制是：炎癥反應和氧化應激損傷可使血管內皮細胞受損，進而引起血管通透性增高，引起腦白質病變和大腦神經元死亡，從而導致認知功能受損。

神經絲蛋白對維持軸突穩定和神經信號轉導至關重要。在中樞神經系統中，神經絲蛋白有五個亞單位：神經絲蛋白重鏈、神經絲蛋白中鏈、NFL、α內酰胺和外周蛋白。NFL作為神經元軸突損傷的血液標志物，近年來備受關注。有研究發現，近期發生皮質下血管閉塞及頸動脈夾層的病人血清NFL水平明顯升高。與健康人相比，CSVD 病人血液和尿液NSL水平升高。本文結果顯示CSVD病人認知功能障礙發生率較高；多因素logistic回歸分析顯示，尿酸和血清NFL 是CSVD 認知功能障礙的獨立影響因素。尿酸可能通過氧化損傷和誘導炎癥反應而導致血管內皮功能障礙及腦白質病變，從而損害認知功能。有研究顯示，血尿酸水平升高是CSVD病人認知損傷的影響因素。本文ROC 曲線分析顯示，NFL 評估認知功能障礙的AUC 明顯高于尿酸，說明NFL評估CSVD認知功能障礙的效果優于尿酸。

本文存在以下局限性：單中心研究，樣本量相對較小；未對病人進行隨訪，NFL 與CSVD 認知功能障礙預后的關系未進行分析；本文所用的MMSE 量表是臨床常用的篩查量表，并不是一種非常敏感的檢測認知功能的工具，認知的維度較多，包括記憶力、注意力、執行功能和精神運動速度等方面，未來需要更精準的神經心理學評估工具對CSVD 病人的認知功能進行評估。

總之，CSVD 病人認知功能障礙發生率較高，血清NFL水平與CSVD病人認知功能障礙密切相關。