伊伐布雷定聯合左西孟旦注射液對慢性心力衰竭患者心功能的影響

李 敏 ,齊 爽 ,遠敏杰 ,梅松柳

1.牡丹江醫學院,牡丹江 157000;2.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院老年醫學科,牡丹江 157000;3.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院神經病學科,牡丹江 157000;4.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院急診醫學科,牡丹江 157000;5.牡丹江醫學院附屬第二醫院急診醫學科,牡丹江 157000

慢性心力衰竭(慢性心衰)是一種復雜的臨床綜合征,其病理機制復雜,發病早期以心臟收縮(或)舒張功能障礙為病理改變,隨之影響靜脈回心血量排出,引起動脈系統血液灌注不足,靜脈系統血液淤積。左心室功能降低是慢性心衰的病理基礎,而心肌纖維化則是導致患者病情惡化的主要因素,二者共同參與了慢性心衰的發生及發展[1]。左西孟旦注射液是一種鈣離子增敏劑,有增加心肌收縮力,改善、穩定心功能的作用[2]。但單一用藥效果欠佳,且心肌纖維化難以得到明顯改善。伊伐布雷定有降低心率、保護心功能、減輕心肌受損程度的作用,其作為竇房結起搏電流(If)通道抑制劑在心血管疾病中應用較廣[3]。本研究用伊伐布雷定聯合左西孟旦注射液治療慢性心衰,并觀察心功能、心肌纖維化標志物、炎性因子等指標,以客觀評估該治療方案的有效性及可行性,旨在為慢性心衰的合理治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性對照研究,隨機將166例慢性心衰患者分為2組,每組83例。觀察組:男、女患者分別為36、47例;年齡為42～76歲,平均(59.24±7.18) 歲;病程為1～6年,平均(3.52±1.37) 年;美國紐約心臟病協會心功能(NYHA)分級:Ⅱ級40 例、Ⅲ級43例;合并癥:高血脂11 例,高血壓34 例,糖尿病26例,慢性呼吸系統疾病12例。對照組:男、女患者分別為39、44例;年齡為45～74歲,平均(59.36±7.31) 歲;病程為1～7 年,平均(3.64±1.46) 年;NYHA 分級:Ⅱ級38例、Ⅲ級45例;合并癥:高血脂13例,高血壓31例,糖尿病24例,慢性呼吸系統疾病15例。2組患者入組時基線臨床資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準:①入組患者均符合慢性心衰[4]診斷標準;②NYHA 分級[5]為Ⅱ級和Ⅲ級;③病程≥3 個月;④標準抗心衰治療后心率(HR)≥70次·min-1;⑤患者及直系親屬均知曉,并自愿參與研究,簽署知情同意書。排除標準:①伴血流動力學不穩定的心臟疾病;②血壓＞180/110 mmHg者(1 mmHg=0.133 3 kPa)、癥狀性低血壓;③合并甲亢、惡性腫瘤、精神疾病者;④安裝起搏器者;⑤合并機械性阻塞性疾病者;⑥嚴重肝、腎功能損害者;⑦近8周參與過其他臨床試驗者;⑧對本研究藥物成分過敏者。

1.3 治療方法

所有患者均先給予吸氧、利尿、強心等常規治療,并低鹽飲食。對照組所有患者均靜脈滴注左西孟旦注射液(成都圣諾生物制藥有限公司,規格:5 mL∶12.5 mg),初始劑量為12 μg·kg-1,10 min內滴完,若無異常,則按照0.1 μg·kg-1·min-1持續泵入60 min,之后以0.2 μg·kg-1·min-1持續微量泵入,泵入時間為24 h。觀察組在對照組治療的基礎上加用伊伐布雷定(Les Laboratoires Servier Industrie,規格:5 mg),口服,每次5 mg,每日2次。2組療程為2周。

1.4 觀察指標

1.4.1 運動耐量及生活質量指標 采用6 min步行試驗(6MWT)[6]評估運動耐量,于平坦、無干擾地面繪制長30 m 的一段直線距離,試驗前后檢測患者血壓、心率,告知注意事項,讓患者往返行走6 min,試驗結束時測量步行距離。參照明尼蘇達心功能不全生活質量量表評分(MLHFQ)[7]評估,問卷包括身體(8個條目)、情緒(5 個條目)、其他領域(8 個條目)3個維度,各條目分值為0～5分,總分為0～105分,得分越低表示患者生活質量越高。

1.4.2 心功能指標 采用飛利浦IE33型超聲心動圖儀檢測用藥前、用藥后二尖瓣血流最大流速(E)及心房收縮期二尖瓣血流最大流速(A),并計算E/A值,同時檢測每搏輸出量(SV)、心輸出量(CO)和左心室射血分數(LVEF)指標。

1.4.3 實驗室指標 采集患者用藥前后空腹肘靜脈血6 mL,以3 000 r·min-1離心10 min,分離血清,凍存(-80 ℃)待檢。由同一檢測人員對轉化生長因子β1(TGF-β1)、結締組織生長因子(CTGF)、透明質酸(HA)、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)、Ⅰ型膠原交聯羧基末端肽(ICTP)和Ⅲ型前膠原氨基末端肽(PⅢNP)水平進行檢測,檢測方法為酶聯免疫吸附試驗法(ELISA)。采用免疫比濁法對腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)進行檢測。上述操作均嚴格按照說明書完成。

1.4.4 療效標準 參照《慢性心力衰竭基層診療指南》(實踐版·2019)[8]評估。用藥后心衰癥狀消失,NYHA 分級較用藥前改善≥Ⅱ級評為顯效;用藥后心衰癥狀明顯緩解,NYHA 分級較用藥前改善Ⅰ級評為有效;用藥后心衰癥狀無緩解或加重,NYHA 分級未改變或加重為無效。總有效率=(顯效例數+有效例數)÷總例數×100%。

1.4.5 安全性 記錄治療期間2組患者不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

數據用SPSS 22.0統計學軟件處理,療效用(%)表示,用χ2檢驗;符合正態分布且經方差檢驗的劑量資料用表示,比較采用t檢驗;P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率高于對照組,差異有統計學意義(χ2=4.993,P=0.025)。見表1。

表1 2組療效比較 (n=83)Tab.1 Comparison of efficacy between the 2 groups (n=83)

2.2 運動耐量及生活質量

用藥前,2組6MWT、MLHFQ 評分比較差異無統計學意義(P＞0.05);用藥后,2組6MWT、MLHFQ 評分均明顯改善(P＜0.05),觀察組用藥后6MWT 較對照組延長,MLHFQ 評分較對照組更低,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 2組運動耐量及生活質量比較 (n=83,)Tab.2 Comparison of exercise tolerance and quality of life between the 2 groups (n=83,)

表2 2組運動耐量及生活質量比較 (n=83,)Tab.2 Comparison of exercise tolerance and quality of life between the 2 groups (n=83,)

注:與用藥前比較,*P＜0.05;用藥后與對照組比較,#P＜0.05。

2.3 心功能指標

用藥前,2組LVEF、SV、CO、E/A 值比較,差異無統計學意義(P＞0.05);用藥后2組心功能指標均顯著提高(P＜0.05),與對照組相比,觀察組LVEF、SV、CO、E/A 值更高,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 2組心功能指標比較 (n=83,)Tab.3 Comparison of cardiac function indexes between the 2 groups (n=83,)

表3 2組心功能指標比較 (n=83,)Tab.3 Comparison of cardiac function indexes between the 2 groups (n=83,)

注:與用藥前比較,*P＜0.05;用藥后與對照組比較,#P＜0.05。

2.4 心肌纖維化標志物

用藥前,2 組CTGF、TGF-β1、MMP-2、HA、ICTP、PⅢNP比較,差異均無統計學意義(P＞0.05);用藥后,2 組患者的CTGF、TGF-β1、MMP-2、HA、ICTP、PⅢNP水平均明顯降低(P＜0.05),與對照組相比,觀察組心肌纖維化標志物水平更低,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 2組心肌纖維化標志物水平比較 (n=83,)Tab.4 Comparison of the levels of myocardial fibrosis markers between the 2 groups (n=83,)

表4 2組心肌纖維化標志物水平比較 (n=83,)Tab.4 Comparison of the levels of myocardial fibrosis markers between the 2 groups (n=83,)

注:與用藥前比較,*P＜0.05;用藥后與對照組比較,#P＜0.05。

2.5 炎癥指標

用藥前,2組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較,差異無統計學意義(P＞0.05);用藥后,2組炎癥指標水平均顯著降低(P＜0.05),與對照組相比,觀察組炎癥指標水平更低,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表5。

表5 2組患者炎性指標比較 (n=83,)Tab.5 Comparison of inflammatory indexes between the 2 groups (n=83,)

表5 2組患者炎性指標比較 (n=83,)Tab.5 Comparison of inflammatory indexes between the 2 groups (n=83,)

注:與用藥前比較,*P＜0.05;用藥后與對照組比較,#P＜0.05。

2.6 不良反應

觀察組中出現3例胃腸道反應,2例眼內閃光,1例頭暈,不良反應發生率為7.23%(6/83);對照組中出現3 例胃腸道反應,2 例頭暈,不良反應率為6.02%(5/83)。2組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(χ2=0.097,P=0.755)。2組患者均可耐受不良反應,未經特殊治療,停藥后自行消失。

3 討論

慢性心衰是各種心血管急病終末階段,亦是導致患者死亡的主要原因[9]。相關數據顯示,中國慢性心衰患病率約為0.9%,男、女患病率分別為0.7%、1.0%,現已成為嚴重的公共衛生問題[10]。現代醫學研究認為,心功能不全及心肌纖維化是導致慢性心衰患者病情持續惡化的主要原因。因此,優化患者心功能,抑制心肌纖維化進程在慢性心衰治療中具有重要意義。

左西孟旦注射液是一種新型鈣離子(Ca2+)增敏劑,可作用于心肌肌蛋白C,并與之結合,促進正性肌力產生,對心肌纖維蛋白空間構型發揮穩定作用,并提高心肌收縮力;另外,該藥物可充分開放ATP 敏感K 通道,舒張血管,增加冠脈血流[11]。通過抑制磷酸二酯酶Ⅲ而促進外周靜脈擴張進一步降低心臟前負荷。雖然多項研究證實左西孟旦注射液可使慢性心衰患者獲益,但單一用藥往往難以取得預期效果,且治療期間可能出現心律失常、低血壓等不良反應,安全性欠佳。汪月奔等[12]研究證實,左西孟旦注射液在推薦劑量范圍內低血壓、心律失常發生率為5%～10%。在慢性心衰初始心臟泵血功能受損階段可顯著增加患者的住院及死亡風險,原因是該階段心率加快雖可作為維持心輸出量的補償機制,但持續交感神經激活和心率加快可造成心功能失代償,形成惡性循環,加重心功能損害,增加住院率和死亡率。因此,控制心率是緩解慢性心衰癥狀、改善心功能的關鍵。伊伐布雷定可對竇房If電流起到抑制作用,且選擇性和特異性強,調節竇房結舒張期自發除極和起搏電活動發揮降低心率作用,由于其對心臟不產生負性肌力及傳導作用,因此可避免出現呼吸道痙攣和低血壓不良反應。唐凱等[13]研究指出,伊伐布雷定能使慢性心衰患者心肌得到顯著改善,通過減輕血管內皮功能受損,延緩主動脈硬化進程,減輕氧化應激反應,改善心室-動脈耦合,在優化肌漿網對鈣的處理過程中,使心肌順應性得到明顯改善,繼而提高心功能。

本研究中,觀察組治療總有效率高達96.39%,明顯優于對照組的86.75%,且用藥后觀察組6MWT較同期對照組明顯延長,MLHFQ 評分較同期對照組明顯降低,LVEF、SV、CO、E/A 較同期對照組明顯提高,表明伊伐布雷定聯合左西孟旦注射液治療慢性心衰療效顯著,并能改善心功能,提高運動耐量及生活質量。分析原因與伊伐布雷定通過拮抗心率、增強心肌順應、控制心衰進展作用有關,從而增強療效,進一步改善心功能。

CTGF作為即刻早期反應基因(CCN)家族一員,該細胞因子通過介導細胞外基質合成、沉淀,誘導成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化,造成心肌組織纖維化;并能通過抑制蛋白酶抑制因子表達而阻礙細胞外膠原降解,加重心衰癥狀[14]。TGF-β1作為一種促纖維化生長因子,通過對心臟成纖維細胞發揮刺激作用,并令其轉化成肌成纖維細胞,引導膠原蛋白與纖維蛋白合成,造成細胞間質沉積[15]。心室重塑是慢性心衰的病理基礎,而心肌纖維化、MMP-2表達改變是心室重塑的重要表達形式,MMP-2經膠原降解而成,當心肌纖維化發生時,MMP-2呈高表達[16]。HA水平升高是纖維化啟動的標志,同時亦參與了心臟重塑過程[17]。ICTP、PⅢNP 均存在于心肌組織中,其為膠原代謝中的因子,可反映心肌纖維化程度[18]。本研究結果顯示,觀察組用藥后CTGF、TGF-β1、MMP-2、HA、ICTP和PⅢNP較同期對照組更低,證實伊伐布雷定聯合左西孟旦注射液可降低心肌纖維化標志物水平,抑制心肌纖維化進程。研究指出,炎性因子參與了慢性心衰進程,炎性因子誘導心肌細胞纖維化、肥大、凋亡,加速心衰發展,引起心臟重塑[19]。TNF-α可參與神經分泌調節而加速心衰進程,IL-6則可介導炎癥進展,引起心肌細胞肥大、血管內皮損傷、細胞間質纖維化;hs-CRP水平升高會影響心肌灌注,促進心肌肥大纖維化,誘導其壞死、凋亡[20-21]。本研究中,觀察組用藥后TNF-α、IL-6 和hs-CRP水平與同期對照組相比,明顯更低,提示伊伐布雷定聯合左西孟旦注射液可降低慢性心衰患者機體炎性因子水平,通過降低炎癥反應抑制心肌纖維化,心肌纖維化情況得到改善后,炎性狀態亦隨之改善,使之形成良性循環。2組患者用藥期間出現輕微不良反應,2組不良反應發生率相當,且均未經特殊干預,停藥后自行消失,證實伊伐布雷定聯合左西孟旦注射液治療慢性心衰安全性好。

綜上所述,針對慢性心衰患者,采用伊伐布雷定聯合左西孟旦注射液治療效果顯著,在改善心功能、抑制心肌纖維化和減輕炎癥反應方面有積極作用,可進一步提高生活質量。