紅花黃色素對老年H 型高血壓患者心率變異性等的影響

王嘉祺 ,李志超 ,張應銳

1.廣東醫科大學,東莞 523000;2.珠海市中西醫結合醫院心血管內科,珠海 519000;3.珠海市中西醫結合醫院腦外科,珠海 519000

H 型高血壓是指伴有高同型半胱氨酸(Hcy)血癥(Hcy≥10 μmol·L-1)的原發性高血壓,約占高血壓總患病人數的80.3%[1]。H 型高血壓較非H 型高血壓患者具有更高的心、腦、腎等靶器官損害風險,尤其是與冠狀動脈疾病等的發生關系密切,被認為是心血管疾病的獨立危險因素[2]。心率變異性(HRV)是評價自主神經系統(ANS)功能的主要手段,也是預測心血管疾病嚴重程度及臨床預后的重要指標[3]。紅花黃色素是中藥紅花提取制劑,具有降血壓、降低膽固醇、擴張冠狀動脈、心肌保護及腦保護等多種藥理作用,已被廣泛用于抗心腦血管疾病的治療[4]。本研究在老年H 型高血壓的治療中用紅花黃色素,觀察其對患者HRV 及左室舒張功能的影響,并嘗試從炎癥因子及血管內皮指標等方面初步揭示其作用機制,為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇142 例老年H 型高血壓患者作為研究對象。納入標準:①符合《中國高血壓防治指南2018年修訂版》[5]中對原發性高血壓的診斷標準[5],同時血Hcy≥10 μmol·L-1;②1～2級高血壓,即收縮壓(SBP)為140～179 mmHg和(或)舒張壓(DBP)為90～109 mmHg;③尚未用藥或不規律用藥且停藥≥2 周;④年齡為60～79 歲、性別不限。排除標準:①繼發性高血壓及高血壓急癥者;②合并原發性心、腦、肝、腎等器質性病變者;③合并類風濕性疾病、哮喘等任何其他類型慢性炎癥疾病及急性炎癥性疾病者;④美國紐約心臟病協會心功能(NYHA)分級Ⅲ、Ⅳ級者;⑤合并惡性腫瘤、嚴重血液系統疾病、內分泌系統疾病者;⑥長期規律補充葉酸者;⑦過敏性體質或對多種藥物過敏者。剔除標準:①研究期間使用抗氧化劑等其他影響研究結果評價的藥物者;②研究期間發生嚴重靶器官損害者;③治療依從性差或擅自服用其他研究禁用藥物者;④因某些原因自行退出研究者;⑤臨床資料不全,影響安全性及有效性評價者。

采用隨機、對照、單盲研究設計方法,將入選的142例老年H 型高血壓患者隨機分為觀察組與對照組,每組71例,其中觀察組與對照組分別剔除或脫落2、5例,完成研究各69、66例。2組性別、年齡、體質量指數(BMI)等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理委員會審核并批準通過,所有患者均自愿參與且簽署知情同意書。

表1 2組一般臨床資料比較 (n=60,)Tab.1 Comparison of general clinical data between the 2 groups (n=60,)

表1 2組一般臨床資料比較 (n=60,)Tab.1 Comparison of general clinical data between the 2 groups (n=60,)

1.2 治療方法

所有患者均給予生活方式干預、控制其他危險因素。在此基礎上,對照組給予馬來酸依那普利葉酸片(含葉酸0.8 mg和依那普利10 mg,深圳奧薩制藥有限公司)口服,每次1片,每日1次,連續服藥3個月。觀察組在對照組治療的基礎上,加用注射用紅花黃色素(浙江永寧藥業股份有限公司,每瓶50 mg)100 mg,加入250 mL 9 g·L-1氯化鈉注射液靜脈緩慢滴注,每日1次,14 d為1個療程,連續治療2個療程后停藥,療程之間間隔2 d。

1.3 觀察指標

①血壓測定:治療前后晨起8∶30～9∶30,由同一名醫師采用統一電子血壓計測定靜息SBP 和DBP,重復測量3 次取平均值。②HRV 檢測:治療前后,采用24 h動態心電圖檢查獲得HRV 時閾指標,包括竇性 RR 間期總體標準差(SDNN)、5 min RR 間期平均值的標準差(SDANN)、相鄰RR 間期差的均方根(RMSSD)和相鄰RR 間期差＞50 ms占總RR間期數的百分比(PNN50)。③左室功能檢測:采用彩色多普勒超聲儀檢測左室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD);采用組織多普勒顯像(TDI)測定左心房容積指數(LAVI)和二尖瓣舒張早期運動速度(Ea)與晚期運動速度(Aa),并計算Ea/Aa比值。④生化指標檢測:治療前后,晨取空腹靜脈血3.0 mL 2份,離心分離血漿和血清。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平;采用增強散射比濁法檢測血漿Hcy;采用放射免疫分析法檢測血漿內皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、血栓素A(TXA2)和6-酮-前列腺素F1α(6-KPGF1α)水平;采用酶速率法檢測超氧化物歧化酶(SOD)與丙二醛(MDA)水平;采用全自動血液流變儀檢測高切與低切全血比黏度(WBV)、血漿比黏度(PV)和纖維蛋白原(Fib)。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析,計量資料以表示,比較經t檢驗;計數資料以百分率(%)表示,比較經χ2檢驗,P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組血壓及HRV 比較

治療前,2組血壓及HRV 參數比較差異無統計學意義(P＞0.05);治療后,2 組SBP 和DBP 均 降低,HRV 參數均升高,且觀察組改善幅度更為顯著(P＜0.05)。見表2。

表2 2組血壓及HRV比較 (n=60,)Tab.2 Comparison of blood pressure and HRV between the 2 groups (n=60,)

表2 2組血壓及HRV比較 (n=60,)Tab.2 Comparison of blood pressure and HRV between the 2 groups (n=60,)

注:與對照組同期比較,aP＜0.05。

2.2 2組左室結構及功能參數比較

治療前2 組各項指標比較差異無統計學意義(P＞0.05);治療后,2組LVEF和Ea/Aa均升高,且觀察組高于對照組(P＜0.05);治療后觀察組LVEDD和LAVI均降低,且低于對照組(P＜0.05),對照組的LVEDD、LVESD 變化均不明顯,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 2組左室結構及功能參數比較 (n=60,)Tab.3 Comparison of left ventricular structure and function parameters between the 2 groups (n=60,)

表3 2組左室結構及功能參數比較 (n=60,)Tab.3 Comparison of left ventricular structure and function parameters between the 2 groups (n=60,)

注:與對照組同期比較,aP＜0.05。

2.3 2組Hcy、炎癥與氧化應激指標比較

治療前2 組各指標比較差異均無統計學意義(P＞0.05);治療后,2組血漿Hcy及血IL-6、TNF-α和MDA 均較治療前顯著降低,且觀察組顯著低于對照組(P＜0.05);2組SOD 均較治療前升高,且觀察組高于對照組(P＜0.05)。見表4。

表4 2組Hcy、炎癥與氧化應激指標比較 (n=60,)Tab.4 Comparison of Hcy,inflammation and oxidative stress indexes between the 2 groups (n=60,)

表4 2組Hcy、炎癥與氧化應激指標比較 (n=60,)Tab.4 Comparison of Hcy,inflammation and oxidative stress indexes between the 2 groups (n=60,)

注:與對照組同期比較,aP＜0.05。

2.4 2組血管內皮功能指標比較

2組治療前各指標比較差異無統計學意義(P＞0.05);治療后ET-1 和TXB2 均降低,NO 及6-KPGF1α均升高,且觀察組改善更顯著(P＜0.05)。見表5。

表5 2組血管內皮功能指標比較 (n=60,)Tab.5 Comparison of vascular endothelial function indexes between the 2 groups (n=60,)

表5 2組血管內皮功能指標比較 (n=60,)Tab.5 Comparison of vascular endothelial function indexes between the 2 groups (n=60,)

注:與對照組同期比較,aP＜0.05。

2.5 2組血液流變學指標比較

2組治療前各指標比較差異無統計學意義(P＞0.05);治療后2組WBV、PV 及Fib均降低,組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表6。

表6 2組血液流變學指標比較 (n=60,)Tab.6 Comparison of hemorheology indexes between the 2 groups (n=60,)

表6 2組血液流變學指標比較 (n=60,)Tab.6 Comparison of hemorheology indexes between the 2 groups (n=60,)

注:與對照組同期比較,aP＜0.05。

2.6 2組不良反應比較

2組患者均順利完成療程,治療期間無肝腎功能損傷等嚴重不良反應。觀察組1例輕微頭痛,2例惡心,1 例嘔吐,1 例輕微腹瀉,不良反應發生率為7.25%;對照組1例干咳,1例惡心,1例嘔吐,不良反應發生率為4.55%;2組患者不良反應均自行緩解并完成療程,組間不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.260,P=0.610)。

3 討論

左室舒張功能障礙是長期高血壓導致的靶器官損傷早期證據之一,同時也是發生舒張性心力衰竭(DHF)的病理基礎之一[6]。老年人群的心室功能存在增齡性改變,故老年H 型高血壓患者的DHF發生風險將進一步增高。馬來酸依那普利葉酸片是當前治療H 型高血壓的常用藥物,在獲得穩定降壓的同時可降低Hcy水平,但單藥應用對心、腦等靶器官損傷的保護作用有限[7]。

紅花作為一種活血化瘀中藥,已被應用于多種心腦血管疾病的治療,其花瓣提取物紅花黃色素具有良好的穩定性,諸多研究證實其對心腦血管疾病具有多層次、多靶點治療作用[8-9]。本研究在老年H 型高血壓患者中應用馬來酸依那普利葉酸片聯合紅花黃色素治療,結果顯示,觀察組的降壓效果優于對照組單藥治療,且觀察組的血漿Hcy水平下降較對照組更顯著(P＜0.05)。同時,2組治療后Ea/Aa、LAVI均有不同程度的改善,而觀察組改善明顯優于對照組(P＜0.05),提示紅花黃色素可能改善老年H 型高血壓的左室舒張功能,對LVEDD 的抑制及減少其發展為DHF 或具有積極作用。但本研究中,2 組的LVESD 改善并不明顯,僅觀察組的LVEDD 有明顯升高,考慮為逆轉心室重塑是一個緩慢的過程,本研究療程及觀察時間均尚短,其作用有待進一步觀察,但研究結果也肯定了紅花黃色素對左室舒張功能的改善作用。

H 型高血壓患者多存在不同程度的自主神經功能受損,主要表現為HRV 減低,且被證實與血壓水平、疾病危險分層及靶器官受損密切相關[10]。本研究中,2 組治療后 HRV 參 數SDNN、SDANN、RMSSD 及PNN50均有不同程度的升高,而觀察組的升高較對照組更明顯(P＜0.05)。提示紅花黃色素的應用更有利于糾正老年H 型高血壓患者的HRV 異常,減輕其自主神經功能受損。吳師偉等[11]研究認為,老年高血壓患者的HRV 與左室結構及功能關系密切,HRV 降低可明顯影響患者的左室結構及功能。這可能也是本研究中觀察組的左室舒張功能改善優于對照組的原因之一。持續高血壓往往與血液高黏、持續微炎癥狀態共存,這也是造成高血壓及其靶器官損傷的重要原因之一[12]。本研究檢測了2組患者的血清經典炎癥因子TNF-α、IL-6、氧化應激指標及血液流變學指標,結果顯示,2組治療后血清炎癥因子、MDA 及血液流變學參數均較治療前明顯降低,SOD 均較治療前升高,而觀察組的改善較對照組更明顯(P＜0.05),崔麗霞等[13]體外研究亦獲得了相似結論,證明應用紅花黃色素可明顯改善老年H 型高血壓患者的血液流變學異常,抑制低度炎癥反應,削弱氧化應激損傷等,這對抑制動脈粥樣硬化進程、血栓形成及LVEDD 進程具有關鍵作用。TXA2具有強烈縮血管作用及促血小板聚集作用,6-K-PGF1α具有相反作用;NO 與ET-1均是血管內皮功能的重要介質,TXA2與6-K-PGF1、NO 與ET-1失衡被證實與多種心腦血管疾病的發生及發展有關[14-15]。本研究中,2 組治療后NO、6-K-PGF1α水平均升高,而ET-1及TXB2均降低,且觀察組的改善優于對照組,證實紅花黃色素能進一步抑制血小板的黏附與聚集,改善老年H 型高血壓患者的血管內皮功能,故可抑制患者的左室舒張功能。

綜上所述,紅花黃色素用于老年H 型高血壓的治療有助于改善患者的HRV,降低血壓的同時可抑制左室舒張功能減低,在一定程度上改善心功能,其機制或與抗炎、抗氧化、保護血管內皮及降低血液黏度等有關。但本研究樣本量有限,療程尚短,今后尚需開展大樣本、多中心、隨機對照研究。