姜黃素抗新型冠狀病毒肺炎潛在機制的研究進展※

尤梅桂 蘭興鵬

新型冠狀病毒肺炎的病原體是嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 型（SARS-CoV-2）。SARS-CoV-2 傳播迅速，致死率高，迫切需要尋找安全、有效的治療藥物。天然化合物中的生物活性成分在近二十年來的病毒防控事件中發揮了一定的作用，這為COVID-19的預防和治療提供了思路。姜黃素是姜黃的主要活性成分，具有降血脂、抗凝、抗氧化、利膽以及抗癌等作用［1］。且姜黃素還能夠提高機體免疫力，在對抗COVID-19中發揮重要作用，研究［2］表明，姜黃素可以有效地發揮抗病毒作用。計算機模擬實驗表明，姜黃素與SARS-CoV-2 之間存在相互作用。本文概述了姜黃素抗SARS-CoV-2感染的潛在作用靶標，以期為姜黃素的臨床前和臨床研究提供幫助。

1 姜黃素與冠狀病毒

姜黃素對豬瘟病毒、馬立克病毒、人巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒以及呼吸道流感病毒等均有作用［3-6］。實驗［7］證明，姜黃素會阻礙SARS 冠狀病毒的復制。SARS-CoV-2 與SARS 冠狀病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒的基因組高度相似（>80%）［8］，這提示姜黃素可能對COVID-19 也是有效的。計算機模擬實驗建立姜黃素預防和治療COVID-19 的病理生理學數據［9］，將為姜黃素在COVID-19 的應用提供有用依據。

2 姜黃素抑制SARS-CoV-2進入細胞

SARS-CoV-2通過刺突蛋白（S蛋白）與人體細胞表面的ACE2 蛋白結合進入細胞［10］。姜黃素可阻斷SARS-CoV-2 S1 亞 基 與ACE2 的 結 合［11］。SARSCoV-2 進入細胞還需要CatB/L 和TMPRSS2 兩種蛋白酶參與，研究表明姜黃素可減少TMPRSS-2 的表達［12］。液泡ATP 酶（V-ATPase）會促使H+釋放，內環境酸化會觸發SARS-CoV-2的CatB/L蛋白酶激活，導致病毒RNA釋放并促進病毒復制。姜黃素可抑制VATPase 的表達［13］。CatB/L 還會引發病毒顆粒從胞內釋放到胞漿中。研究表明，姜黃素也能直接調節CatB/L 的表達［14］。SRAS-CoV-2 病毒還通過basigin新途徑進入細胞。姜黃素能與basigin產生作用，從而抑制病毒的入侵。冠狀病毒進入細胞的另外一種受體是氨肽酶N/CD13。通過抗體競爭測定法和表面等離子共振分析，表明姜黃素在體內外能不可逆地與氨肽酶N/CD13 結合在一起，阻止SARS-CoV-2 進入細胞［15］。綜上，可以看出姜黃素通過各種途徑可抑制SARS-CoV-2進入宿主細胞。

3 姜黃素抑制SARS-CoV-2復制

RNA 依賴性RNA 聚合酶（RdRp）和主要蛋白酶（MPro；也稱為3c樣蛋白酶）是SARS-CoV-2復制的關鍵酶［16］。姜黃素被證明可以抑制宿主細胞釋放病毒顆粒。且姜黃素還能與SARS-CoV-2 RdRp 和MPro結合防止病毒復制［17］。

4 姜黃素調節ACE相關通路

ACE 是血管緊張素II（Ang Ⅱ）生成的關鍵酶，表達于細胞表面［18］。ACE2的水平減少會導致Ang Ⅱ的積累，Ang Ⅱ的升高與COVID-19 引起的急性肺損傷有關。Ang Ⅱ水平升高刺激血管緊張素AT1 受體引起血管收縮、炎癥反應、纖維化和氧化應激反應，導致急性呼吸道窘迫綜合征（ARDS）[19］。已有報道顯示，姜黃素可以促進ACE2表達,使Ang Ⅱ失活，從而阻止Ang Ⅱ引起的一系列細胞信號轉導及病理損傷［20］。研究表明，姜黃素通過調節腎素-血管緊張素系統（包括ACE1、ACE2、Ang Ⅱ和血管緊張素AT1/ AT2 受體），可以改善高血壓和炎癥反應，從而防止COVID-19患者的細胞以及組織發生損傷。見圖1。

圖1 姜黃素調節ACE相關通路

5 姜黃素調節細胞信號通路

Ang Ⅱ刺激血管緊張素AT1 受體激活相應的信號通路是SARS-CoV-2感染引發病理后果的基礎［21］。血管緊張素AT1 受體通過G 蛋白偶聯，激活NADPH氧化酶，進而激活NF-κB。NF-κB 的活化及其核易位引起炎癥介質的表達。已證實姜黃素可以抑制NF-κB 信號傳導，減輕流感病毒引起的肺部炎癥［22］。血管緊張素AT1 受體信號轉導也會激活RhoA/ Rho激酶并誘導單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），促進炎癥的發生［23］。而姜黃素對MCP-1也有抑制作用［24］。

血管緊張素AT1 受體與Ang Ⅱ的結合也觸發了整合素和金屬蛋白酶17（ADAM17）的激活，ADAM17可激活EGFR 及其通路，引起sIL-6R 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）釋放。姜黃素被證明可以通過miR145抑制ADAM17 的活性，從而抑制EGFR 介導的信號傳導改善COVID-19［25］。

Georgepm等［26］報道了mTOR在COVID-19的潛在作用，并主張其抑制劑可以用于治療COVID-19。姜黃素被認為是mTOR抑制劑，且已證實姜黃素介導的mTOR抑制作用可以改善SARS-CoV-2感染的老年患者的預后［27］。

6 姜黃素抑制細胞因子風暴

SARS-CoV-2 被機體免疫細胞上的受體識別后，通過一系列信號轉導，釋放大量細胞因子，從而激活更多的免疫細胞來參與病毒的清除，以至于越來越多的免疫細胞和細胞因子聚集引發細胞因子風暴。一旦形成細胞因子風暴，免疫系統不一定能殺死病毒，但是肯定會殺死大量正常肺細胞，嚴重破壞肺的換氣功能，患者會呼吸衰竭，直至缺氧死亡［28］。

Liu Z 等［29］闡明了姜黃素抑制細胞因子風暴的能力及其潛力，為治療包括冠狀病毒在內的病毒性疾病提供依據?？傊S素可以防止細胞因子風暴的發生，對SARS-CoV-2感染患者具有巨大貢獻。

7 姜黃素改善細胞損傷

SARS-CoV-2感染II型肺泡（AT Ⅱ）導致肺泡ATⅡ細胞的死亡和供血不足，使再生氣體交換障礙。大量細胞死亡和炎癥導致彌漫性肺泡損傷。反復感染、細胞死亡和進行性的組織損傷促進ARDS 的發展。姜黃素在炎癥性肺損傷模型中證實對肺泡AT Ⅱ細胞具有保護作用［30］。此外，姜黃素還可修復肺泡AT Ⅱ細胞，阻止肺細胞癌變［30］。血氧合酶1（HO-1）在預防血管炎癥中起關鍵作用。Ke 等［32］證明了姜黃素具有調節鼠類系統中的HO-1，保護肺泡莖細胞。

骨髓來源的抑制細胞水平與COVID-19 的嚴重程度有關［33］。已有報道顯示，姜黃素對骨髓抑制的鼠類動物模型具有改善作用。乳酸脫氫酶升高與COVID-19患者器官損傷和免疫抑制有關。姜黃素被證明具有保護器官組織免受乳酸危害的作用［34］。

綜上，姜黃素具有改善SARS-CoV-2對靶細胞和組織的損傷作用。

8 安全性和局限性

臨床和臨床前研究顯示姜黃素幾乎沒有任何明顯的毒性作用。Burgos-Mor'on提出，姜黃素副作用包括DNA 損傷，誘導活性氧產生，抑制藥物代謝酶［35］。例如姜黃素對谷胱甘肽-S-轉移酶和細胞色素P450的影響，當姜黃素與其他藥物一起使用會使它們的毒性增加。但是，Kurien 等人［36］進行一系列實驗表明，在生理濃度下姜黃素沒有直接的DNA 毒性。Dou等［37］證實姜黃素增加了膠原誘導性關節炎大鼠模型的心律變異性。但是，大多數調查報告顯示姜黃素沒有心臟毒性，甚至研究還表明姜黃素具有心臟保護作用。Kunnumakkara 等［38］通過提高姜黃素生物利用度有助于其在臨床上應用推廣。

9 小結與展望

姜黃素可以干預SARS-CoV-2進入宿主細胞，控制病毒復制和通過分子級聯反應調節COVID-19 的病理生理反應。盡管沒有直接的證據（體外和體內實驗）證明姜黃素對SARS-CoV-2 有效，但先前的實驗證據表明其在呼吸系統疾?。ò鞲泻推渌跔畈《靖腥荆⒀装Y性疾病和凝血病均有效，因此，其可以作為治療COVID-19 的候選藥物之一。姜黃素保護和預防器官組織損傷的能力以及改善免疫細胞的功能將為COVID-19 患者的健康帶來益處。概括姜黃素抗SARS-CoV-2感染的潛在作用靶標，可為其臨床研究提供重要的理論依據。本課題組長期從事姜黃素抗酒精性肝損傷的研究，已發現其肝保護的相關作用機制，并與廈門大學附屬第一醫院檢驗科合作建立xMAP 液態芯片多重快速檢測新冠病毒(2019-nCoV)和兒童呼吸道感染冠狀病毒NL63、-HKU1、-OC43、-229E、HMPV、HBoV 的檢測法，因此姜黃素抗新型冠狀病毒肺炎潛在機制的研究也將成為本課題組接下來研究的方向。