GLP1受體激動劑和SGLT2抑制劑分別聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效對比

朱瑾英， 王尚農， 劉泮力

(北京市第六醫院內分泌科， 北京 100007)

2型糖尿病(Diabetes mellitus type 2，T2DM)是最常見的慢性代謝疾病之一，其特點是胰島素抵抗和胰島素分泌不足共同導致高血糖[1]。在過去幾十年中，T2DM患者的數量急劇增加。二甲雙胍是一種雙胍類藥物，被美國糖尿病協會和歐洲糖尿病研究協會列為治療T2DM的一線藥物。二甲雙胍是從山羊豆中提取的苯甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍的衍生物，中西方均用于降低血糖，緩解糖尿病癥狀[2]。20世紀70年代乳酸性酸中毒的高頻率，苯乙雙胍和丁二胍退出市場，二甲雙胍在治療T2DM方面顯示出更高的安全性和更好的療效[3]。高血糖、胰島素抵抗和過量脂肪酸會增加氧化應激，破壞蛋白激酶C信號，增加導致血管炎癥、血管收縮、血栓形成和動脈粥樣硬化形成的晚期糖基化終產物，引起一系列心血管相關疾病[4]。胰高血糖素樣肽1(Glucagon-like peptide-1，GLP1)激動劑和鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2(Sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑是近期最具潛力的新型T2DM治療藥，其具有降低心血管疾病風險、肝腎保護作用等[5]。遺憾的是，GLP1激動劑、SGLT2抑制劑分別聯合二甲雙胍治療T2DM的效果比較尚未清晰。本研究擬以2021年1月到2021年12月本醫院接診的120例T2DM患者為研究對象，研究結果提示SGLT2抑制劑聯合二甲雙胍的給藥方案優于GLP1激動劑聯合二甲雙胍，以期為T2DM的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：2021年1月到2021年12月本醫院接診的120例糖尿病患者作為研究對象。男性81例，女性39例，平均年齡(66.06±7.98)歲，平均病程(8.71±1.88)年，BMI指數平均為(26.3±3.3)kg/m2。將所有患者隨機分為三組，每組40例，設為對照組、治療A組、治療B組，三組患者的性別、年齡、病程和BMI指數間無顯著差異(P>0.05)，見表1。參與研究者均簽署知情同意書。納入標準：①符合合中華醫學會糖尿病學會《糖尿病新診斷標準與分型》制定的診斷標準；②患者均為初次確診，未曾接收過降糖治療。排除標準：①Ⅰ型糖尿病患者、妊娠糖尿病患者和藥物引起的糖尿病；②患有肝、腎功能障礙者或并發其他感染性疾病者；③患有腫瘤性疾病或精神障礙疾病者。患者均簽有知情同意書，該研究得到本醫院醫學倫理委員會批準。

表1 患者一般資料

1.2方 法

1.2.1給藥方法:三組患者均接受基礎的降糖藥物鹽酸二甲雙胍片(蓬萊諾康藥業有限公司，國藥準字H37020550)和生活飲食控制。治療A組患者在基礎治療上聯合利拉魯肽注射液(商品名諾和力，丹麥諾和諾德(中國制藥有限公司，國藥準字S20160004)，治療B組患者在基礎治療上聯合達格列凈片(商品名安達唐，瑞典阿斯利康，國藥準字J20170040)給藥，連續治療6個月。鹽酸二甲雙胍片、利拉魯肽、達格列凈均按照說明書規定的給藥途徑和劑量使用。利拉魯肽可根據患者的血糖水平變化在安全范圍內調控注射劑量。患者治療前及治療6個月后抽取空腹靜脈血，獲取血清，-20℃保存，備用。

1.2.2血糖水平檢測:應用AU680全自動生化分析儀(貝克曼)和酶聯免疫吸附試驗(Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測治療前后患者空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。

1.2.3血脂水平檢測:應用全自動生化分析儀和ELISA法檢測治療前后患者甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平。

1.2.4不良反應觀察:治療期間隨時觀察患者的低血糖、惡心嘔吐、腹瀉、皮疹等不良反應發生情況。

2 結 果

2.1治療前后血糖控制及HOMA-IR指標比較:與治療前相比，治療后對照組、治療A組、治療B組FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR水平均顯著降低，(P<0.05)。與對照組相比，治療后的治療A組、治療B組FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR水平均顯著降低(P<0.05)；與治療A組相比，治療B組FPG、2hPBG水平均顯著降低(P<0.05)，HbA1c、HOMA-IR的水平差異不顯著(P>0.05)，見表2。

表2 治療前后血糖控制及HOMA-IR指標的比較

分組HbA1c(%)治療前 治療后tPHOMA-IR治療前 治療后tP對照組9.09±1.027.82±0.76#4.6700.0004.67±0.533.14±0.35#7.2270.000治療A組9.12±0.986.27±0.71?#5.5780.0004.71±0.522.79±0.34?#8.2090.000治療B組9.16±1.036.02±0.73?#15.7310.0004.69±0.562.71±0.31?#8.4360.000F0.01170.6680.0124.225P0.9890.0280.9880.027

2.2治療前后血脂水平比較:與治療前相比，治療后對照組、治療A組、治療B組的TG、TC、LDL-C均顯著降低(P<0.05)，治療后治療A組、治療B組HDL-C顯著升高(P<0.05)。與治療后對照組相比，治療后治療A組、治療B組TG顯著降低(P<0.05)，TC、LDL-C和HDL-C的差異不顯著(P>0.05)；與治療A組相比，治療B組TG、TC、LDL-C、HDL-C的水平差異均不顯著(P>0.05)，見表3。

表3 治療前后血脂水平的比較

分組LDL-C治療前 治療后tPHDL-C治療前 治療后tP對照組3.89±0.443.04±0.35#4.5360.0001.30±0.161.37±0.17#0.9000.382治療A組3.87±0.412.88±0.318#5.7780.0001.31±0.151.45±0.14#2.1210.049治療B組3.90±0.472.84±0.33#5.5370.0001.29±0.171.44±0.12#2.1630.046F0.0110.6620.0350.816P0.9890.5250.9660.454

2.3三組患者不良反應比較:對照組、治療A組、治療B組三組的不良反應率分別為27.5%、27.5%、25%，三者之間的差異不顯著(P>0.05)，見表4。

表4 治療后患者不良反應發生情況比較

3 討 論

近期，Hostalek U團隊[6]發現，二甲雙胍干預治療能夠顯著降低糖尿病前期患者的患糖尿病風險，主要表現在受試者的糖尿病風險在10年(分別為-18%和-34%)、15年(分別為-18%和-27%)和22年(分別為-18%和-25%)，患者的患病風險、體重均顯著穩定下降，初次提出將二甲雙胍用于長期糖尿病預防的方案。Luo F等[7]在研究中提出，二甲雙胍用于糖尿病和非糖尿病患者的冠狀動脈疾病的一級和二級預防的替代治療藥物。但是，也有研究者認為：二甲雙胍對具有一定腎功能障礙的糖尿病患者的臨床療效并不理想，因此，二甲雙胍作為糖尿病“基礎治療藥物”的地位受到一定威脅[8]。本研究發現，納入研究者，經二甲雙胍治療后，患者血糖指標FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR及血脂指標TG、TC、LDL-C的水平均顯著降低，HDL-C的水平顯著升高，說明二甲雙胍對T2DM患者的降糖、降脂有益。胰高血糖素樣肽1受體激動劑(GLP1-RA)和SGLT2抑制劑已成為兩類新的降血糖藥物，但是他們與其他降糖藥物在臨床中的效果是否有影響尚未清楚。

GLP1受體激動劑可顯著降低T2DM合并和未合并心血管疾病患者的主要心血管不良事件、心血管疾病、中風的總死亡率和心衰住院率，并有降低發生心肌梗死的風險[9]。本研究結果顯示，SGLT2抑制劑達格列凈聯合二甲雙胍治療明顯的降低了患者FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C的水平，升高HDL-C的水平，這種作用顯著優于單純二甲雙胍治療。這些實驗結果說明，SGLT2抑制劑聯合二甲雙胍在T2DM的治療中具有協同作用。

SGLT2抑制劑類降糖藥也稱“列凈”類藥，如國內的達格列凈、卡格列凈、恩格列凈。SGLT2抑制劑的降血糖作用是通過增加糖尿介導的，可增加腎血管阻力使測量的腎小球濾過率(mGFR)正常化，改善T2DM患者的腎功能[10,11]。利格列汀聯合二甲雙胍顯著改善了糖尿病前期患者的糖代謝和胰腺β細胞功能，并降低了T2DM的發病率[12]。據報道，SGLT2抑制劑格列齊特顯著降低T2DM患者的腎小球濾過率(mGFR)、HbA1c和濾過分數，不增加腎血管阻力，增加尿腺苷和前列腺素濃度，因此，SGLT2抑制劑除了降低血糖功能外，還能降低T2DM患者的mGFR和濾過分數[13]。本研究通過觀察SGLT2抑制劑(達格列凈)聯合二甲雙胍對T2DM的療效發現，相較于單獨的二甲雙胍治療，達格列凈聯合二甲雙胍治療能夠明顯降低患者FPG、2hPBG、HbA1c、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C，升高HDL-C。

在迄今為止的報道中普遍認為，GLP1-RA和SGLT2抑制劑在已確定的動脈粥樣硬化心血管疾病患者中具有降低動脈粥樣硬化引發的心肌梗死、中風和心血管疾病發病率的功能，而SGLT2抑制劑在預防心力衰竭和腎臟疾病進展方面有更顯著的效果[14]。在未使用二甲雙胍治療的患者中，與安慰劑組相比，GLP1-RAs組顯著降低了20%的MACE風險(HR:0.80；95%CI:0.71～0.89)，SGLT2抑制劑顯著降低了32%的MACE風險(HR:0.68；95%CI:0.57～0.81)，暗示SGLT2抑制劑單獨使用的效果較GLP1激動劑更明顯[15]。本研究發現，二甲雙胍聯合達格列凈對T2DM的降血糖、降血脂功能優于二甲雙胍聯合利拉魯肽。這個研究結果與Zelniker TA、Escobar C的結果均相一致。進一步對三種給藥方案的不良反應研究發現，單獨二甲雙胍給藥、二甲雙胍聯合利拉魯肽給藥和二甲雙胍聯合達格列凈給藥三組患者之間的不良反應發生率分別27.5%、27.5%、25%，差異不明顯。本研究存在納入樣本量有限、研究對象的局限性的不足，因此仍需擴大研究范圍探究GLP1受體激動劑、SGLT2抑制劑在T2DM治療中的比較。據報道，達格列凈聯合利拉魯肽治療T2DM合并慢性心力衰竭患者的療效甚好[16]，可能GLP1受體激動劑聯合SGLT2抑制劑在T2DM的血糖恢復過程中具有更顯著的療效。

綜上所述，二甲雙胍聯合GLP1受體激動劑或SGLT2抑制劑均具有降糖、降脂作用，相對而言，二甲雙胍聯合SGLT2抑制劑具有更好的療效，為T2DM的臨床治療提供用藥指導。