原發性干燥綜合征合并腎小管酸中毒患者發生骨質疏松的風險

劉曉敏 魯寬亮 趙劍波 王永福 魯芙愛*

1.內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院，內蒙古 包頭 014010 2.內蒙古包頭市達茂聯合旗醫院，內蒙古 達茂聯合旗 014500

原發性干燥綜合征(primary Sjogren’s Syndrome,pSS)是一種以外分泌腺及多系統受累為主的自身免疫性疾病。骨質疏松(osteoporosis,OP)是一種全身性疾病，特點是骨密度降低，導致骨折風險增加。近年來有文獻報道[1]，pSS能夠繼發OP，可能是由于pSS的炎癥反應及糖皮質激素的使用導致的骨丟失。另外，pSS還可累及腎臟，常見的表現為腎小管酸中毒(renal tubular acidosis，RTA)，酸性環境能夠引起鈣磷代謝紊亂，致使骨溶解增高，進而引起骨損害[2]。本研究擬對pSS合并RTA患者骨密度的變化及意義進行探討，為早期防止pSS合并RTA患者發生 OP及骨折提供理論依據，提高患者的生活質量。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年-2021年于內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院風濕科確診的pSS患者64例，包括pSS合并RTA患者33例、pSS患者31例，同時選取體檢科正常人群31例作為健康對照組。診斷標準：(1)pSS診斷符合2002年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯盟(ACR/EULAR)制定的診斷標準[3]；(2)RTA的診斷主要依靠實驗室檢查[4]。納入標準：年齡均大于18歲，且實驗室指標、骨密度等資料均齊全。排除標準：(1)同時伴有兩種及兩種以上自身免疫性疾病；(2)伴有其他影響骨密度的疾病，如糖尿病、甲狀腺疾病等。將受試者分為pSS合并RTA組、pSS組和健康對照組。其中pSS合并RTA組33例，包括女性32例、男性1例，平均年齡為(58.36±10.79)歲；pSS組31例，包括女性30例、男性1例，平均年齡為(57.61±11.07)歲；健康對照組31例，包括女性30例，男性1例，平均年齡為(56.65±9.89)歲；三組受試者的年齡(F=0.211)、性別(χ2=0.002)均無統計學差異(P>0.05)，pSS合并RTA組和pSS組使用糖皮質激素的人數、劑量及時間均無統計學差異(P>0.05)。該研究通過了內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院醫學倫理會的批準。

1.2 骨密度測定

采用法國OSTEOCORE 雙能X線骨密度測定儀檢測三組受試者的3 D 骨密度、股骨二維骨密度(BMD)及10年骨折風險。骨質疏松的診斷參照WHO推薦的骨質疏松癥診斷標準[5]：骨密度低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足 1 個標準差為骨量正常；骨密度降低1～2.5個標準差為骨量減少，降低≥2. 5 個標準差則為骨質疏松，符合骨質疏松診斷標準同時伴有一處或多處骨折時為嚴重骨質疏松。

1.3 25羥基維生素D測定

清晨抽取受試者空腹靜脈血5 mL，于-80 ℃環境下凍存，融化后使用，采用ELISA方法進行檢測，試劑盒為酶聯生物提供。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 各組受試者股骨3 D體積骨密度變化

比較pSS合并 RTA組、pSS組、健康對照組受試者股骨頸、大轉子、轉子間隙、全股骨的3 D體積骨密度。結果顯示，pSS合并RTA組患者股骨骨小梁部位的體積骨密度較pSS組及健康對照組明顯降低(P<0.05)，見表1。

表1 pSS-RTA組、pSS組及健康對照組的股骨3D體積骨密度的比較Table.1 Comparison of 3D volume bone mineral density of femur in PSS-RTA group, pSS group and healthy control group

2.2 各組受試者股骨3 D平均骨皮質厚度變化

比較pSS合并RTA組、pSS組、健康對照組受試者股骨頸、股骨轉子、股骨干的前中后段、側面及總體的平均皮質骨厚度，結果提示pSS合并RTA組股骨頸的前、后節段、總體及股骨轉子的平均皮質骨厚度較pSS組及健康對照組明顯降低(P<0.05)；pSS組股骨頸的側面及股骨干的前節段平均皮質骨厚度較健康對照組明顯降低(P<0.05)，差異有統計學意義，見表2。

表2 pSS-RTA組、pSS組及健康對照組的股骨3D皮質骨厚度平均值的比較Table.2 Comparison of mean 3D cortical bone thickness of femur in PSS-RTA group, pSS group and healthy control group[mm，

2.3 各組受試者股骨、髖部二維骨礦密度的變化

比較pSS合并RTA組、pSS組、健康對照組受試者股骨頸、股骨轉子、轉子間隙、整髖等部位的二維BMD。結果表明，pSS合并 RTA組受試者股骨的BMD明顯低于pSS組及健康對照組，pSS組受試者股骨轉子的BMD明顯低于健康對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 pSS-RTA組、pSS組及健康對照組的二維BMD的比較Table.3 Comparison of BMD in PSS-RTA group, pSS group and healthy control

2.4 各組受試者髖關節10年骨折風險評估

比較pSS合并RTA組、pSS組、健康對照組受試者的10年骨折風險，結果顯示，pSS合并RTA組患者10年內骨折風險明顯高于pSS組及健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 pSS-RTA組、pSS組及健康對照組10年內骨折風險的比較Table.4 Comparison of fracture risk in PSS-RTA group, pSS group and healthy control group during 10 years

2.5 pSS合并RTA組血清中指標與髖部二維BMD比較

pSS合并RTA組患者血清中25羥基維生素D3較pSS組患者低(P<0.05)，且血清中25羥基維生素D3水平與股骨頸二維BMD呈正相關(r=0.359，P<0.05)，血鈣、血鉀、血磷、血沉、C-反應蛋白與股骨二維BMD均無相關性(P>0.05)。

3 討論

風濕免疫病患者繼發OP的風險較高，特別是類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等疾病。本研究發現pSS患者股骨轉子的BMD較健康人群低，提示pSS患者較健康人群更易發生OP。目前認為風濕免疫病患者OP的發生可能與自身免疫炎癥激活破骨細胞、關節腫痛使患者活動減少、長期口服激素及免疫抑制劑等有關[1,6-7]。另外，pSS患者大部分為絕經后女性，雌激素水平下降也會增加pSS患者發生OP的風險[8]。

pSS患者可合并RTA，RTA是以近端小管重吸收HCO3-和(或)遠端小管分泌H+障礙為特點的代謝性酸中毒，可引起礦物質代謝紊亂，進而導致骨質的破壞。Krieger等[9]在敲除質子受體OGR1的小鼠模型中發現骨轉換增加，骨的形成大于骨的吸收，進而使骨密度增加，表明OGR1的缺失能夠抑制酸誘導的骨吸收，為減輕RTA引起的骨丟失提供一種新的思路。慢性酸中毒能夠引起骨鈣的丟失，早期主要是通過物理化學礦物質溶解引起的鈣丟失，后期的骨鈣流失主要是由細胞介導的骨吸收所致，本質是由于酸中毒會增強成骨細胞中環氧化酶-2(COX-2)的表達，使前列腺素E2(PGE2)增加，導致破骨細胞生成增加、成骨細胞減少，最終使骨吸收增強[10]。酸中毒還能增強破骨細胞因子受體激活因子NF-κB配體(RANKL)的表達，進而減少破骨細胞的凋亡，增加骨吸收[11]。腫瘤壞死因子(TNF)能夠增強RANKL的活性，pSS患者TNF升高，因此，pSS能夠增強RTA的骨吸收，增加了pSS合并RTA患者繼發OP的風險。本研究發現，pSS合并RTA組患者骨小梁部位的體積骨密度及股骨頸、股骨轉子的平均皮質骨厚度較pSS組明顯降低；還發現了pSS合并RTA組股骨BMD明顯低于pSS組，提示pSS合并RTA患者更易發生OP，且全身均可發生骨量的流失，但是全身各部位骨量流失的差異較大，pSS合并RTA患者股骨骨小梁骨量流失較多。

長期的RTA可能會引起全身的pH下降，骨骼作為主要的質子緩沖液，借助礦物質來維持正常的pH值，骨骼的這種保護機制可能會引起高鈣尿，致使骨鈣的流失，最終引起骨質的損傷[12]。也有文獻報道[13]，RTA雖然能夠引起患者全身性酸中毒，破壞骨質，但是患者并不會出現高鈣尿，因此，RTA患者發生OP的風險是否與尿鈣有關仍需進一步研究。另有文獻報道[14]，RTA抑制了腎小管重吸收鈣，引起鈣、磷代謝紊亂，甚至引起甲狀旁腺功能亢進，最終導致骨鈣流失，使OP和骨折的風險增加。RTA可能影響維生素D的活化，干擾鈣磷平衡，進而破壞骨質[15]。本研究發現，pSS合并RTA患者血清中25羥基維生素D3水平較pSS患者水平低，且25羥基維生素D3與股骨頸的BMD呈正相關，提示RTA發生OP的風險增加可能與患者25羥基維生素D3水平降低有關，這可能是由于RTA損傷腎小管，致使1-α-羥化酶功能喪失，從而引起25羥基維生素D3水平降低[16]，增加OP的風險。本研究并未發現血鈣、血磷、血鉀與骨密度改變有明顯相關性，這可能是由于人體內98 %的鈣儲存于骨骼中，丟失的鈣大部分來源于骨骼，未引起血中礦物質的改變。因此，RTA合并OP的具體機制目前尚不明確，未來仍需進行大量的研究來探討。

楊肖紅等[17]分析了9例RTA患者，其中有3例發生了病理性骨折，且有國內外文獻報道，RTA患者可并發OP及骨軟化癥。本研究評估了受試者10年的骨折風險，發現pSS合并RTA組較pSS組患者10年內骨折風險明顯增高，提示pSS合并RTA患者有較高的骨折風險，并認為全身的炎癥反應、絕經女性、年齡大、糖皮質激素的使用都是這類患者發生骨折的相關危險因素[7]。但是有些患者發生骨質疏松后的臨床癥狀并不明顯，往往容易被忽視而延誤診治。因此，臨床醫生應關注pSS患者，尤其是pSS合并RTA患者的骨密度，并在早期給予積極干預，以防止OP及骨折的發生。

綜上，pSS合并RTA患者發生OP及骨折的風險較高，發病機制較復雜，早期臨床表現較隱匿。而一旦發生骨質疏松性骨折會顯著降低患者的生活質量，甚至降低生存率。建議臨床醫生應在pSS合并RTA疾病早期開始篩查OP及骨折的相關危險因素，監測骨密度，以便及早發現OP、減少骨折的發生，提高患者的生活質量，改善預后。