近20年中醫藥治療骨質疏松研究進展

單心覺 周鵬 謝偉

天津中醫藥大學中醫學院，天津 301617

骨質疏松癥是一種常見的代謝性疾病，隨著人口老齡化進程加快，其預防與治療已成為現代醫學研究的熱點和難點之一。近年來，中藥治療骨質疏松的研究日益增多，已經積累了大量文獻，亟需一種更高效且具備科學性的方法梳理知識結構，從而更好地指導科研與臨床。

科學知識圖譜是旨在顯示科學知識發展進程與結構關系的一種圖形[1]，具有研究前景。CiteSpace軟件由陳美超教授于2003年開發[2]，是科學知識圖譜可視化分析的主要軟件，提供了一種及時的、可重復的、靈活的方法，可以跟蹤新興趨勢的發展，識別關鍵證據[3]。故本研究以中國知網(CNKI)為數據來源，檢索近20年中醫藥治療骨質疏松的相關文獻，運用CiteSpace軟件分析知識結構，揭示其研究熱點與前沿，以期為我國廣大臨床醫生提供研究思路和啟發。

1 資料與方法

1.1 資料搜集與處理

以主題=(骨質疏松+骨質疏松癥)and(中藥+草藥+中草藥+方劑+漢方+湯藥+復方+中成藥+植物藥+藥用植物+植物制劑+植物藥療法+動物藥+礦物藥+中醫藥)檢索自2000年1月1日至2020年12月31日CNKI中已發表的關于中醫藥治療骨質疏松的全部中文文獻，共5 044篇。經人工剔除聲明、通知、與主題無關的文獻，又經軟件去重，最終納入合格文獻3 865篇，作為近20年中醫藥治療骨質疏松的領域文獻。利用notepad+軟件將該領域內的全部關鍵詞進行人工合并、歸類，并剔除“中藥”“骨質疏松”等常規關鍵詞，使統計分析更加規范清晰，便于獲取更多精確信息。

1.2 數據分析方法

運用CiteSpace5.7.R2軟件，以“Key word”作為文獻節點，對領域內所有文獻進行關鍵詞共現、聚類、突現分析，繪制近20年中醫藥治療骨質疏松科學知識圖譜。

1.2.1關鍵詞共現分析：圖譜網絡中的節點為關鍵詞，較大的節點是高頻關鍵詞，表示具有研究熱度。有紫色輪廓的節點是高中心度關鍵詞，表示在圖譜網絡中的重要性較高。高中心度關鍵詞既代表了領域主題，又揭示了其含義在一些領域起到重要的“中介”作用，可代表領域內外研究熱點。同時根據關鍵詞內容進行分類統計，使內容展現清晰簡潔，突出知識重點。

1.2.2聚類分析：聚類分析是將屬于同一主題的關鍵詞歸于一個聚類命名下。聚類網絡中每個色塊代表一個聚類。其中Q值(聚類模塊值)和S值(聚類平均輪廓值)表示聚類的質量。一般認為Q>0.3意味著聚類結構顯著，S>0.5表示聚類合理，S>0.7表示聚類令人信服。聚類表中節點數表示包含的關鍵詞數量，聚類號越小表明節點數越多，規模越大。剪切值表示聚類的同質性，越高則聚類關鍵詞間的一致性越高。平均引用年表示組成該聚類文獻的平均發表年份。

1.2.3突現分析：突現詞表示某時期領域內研究關注的主要問題，可展現領域內研究熱點的轉換。突現強度表示某研究主題在一段時間內出現的頻率。突現強度越大，表明該研究在某短時間內越廣泛，熱度越高，對該學科領域的前景具有更大的開闊作用與發展意義。

1.2.4軟件基礎參數設置：①時間分區(Time Slicing)：From2000 JAN-2020 DEC，時間切片為3年；②節點類型(Node Types)：勾選關鍵詞(Key words)；③選擇標準(Selection Criteria)：Thresholds(c,cc,ccv)(2，2，20；2，3，20；2，3，20)；④修剪選項(Pruning)：不勾選，避免干擾數據完整性。

2 結果

2.1 關鍵詞共現

以關鍵詞為網絡節點，CiteSpace軟件最終生成的圖譜中，共形成節點390個，線842條，并得到關鍵詞頻次排序信息。關鍵詞頻次前5名為中西醫結合(552)、骨密度(487)、絕經后骨質疏松癥(444)、骨質疏松性骨折(399)、臨床研究(394)。中心度前五為補腎中藥(0.13)、骨吸收(0.13)、組織構建(0.11)、中西醫結合(0.10)、生物力學(0.09)。納入文獻中涉及骨質疏松類型關鍵詞有絕經后骨質疏松癥(444)、原發性骨質疏松癥(219)等；并發癥及合并癥包括骨質疏松性骨折(399)、糖尿病性骨質疏松癥(100)等；治療方法主要為中西醫結合(552)；涉及中醫病名有骨痿(19)、骨痹(16)；中藥單味藥涉及淫羊藿(89)、骨碎補(30)等；方劑有左歸丸(32)、強骨飲(14)等；成藥包括仙靈骨葆(60)、骨康(42)等；西藥以鈣爾奇(48)、阿侖膦酸鈉(46)、降鈣素(41)等為主；中醫治法以補腎為主，涉及補腎活血(67)、補腎壯骨(63)等。關鍵詞頻次排序前20者，詳見表1。關鍵詞分類統計見圖1。

表1 關鍵詞部分信息Table.1 Keywords partial information

2.2 聚類分析

選擇LLR聚類計算方法對關鍵詞進行聚類共現，最終形成了11個聚類，聚類Q值=0.595 2(>0.3)，S值=0.841 6(>0.7)，說明結構顯著，合理且可信。由表2可見，聚類#0至#4規模較大，概括了骨質疏松的并發癥、合并癥、代謝機制等，并涉及高頻和高中心性關鍵詞所關注的內容，說明這些聚類領域很重要，代表研究熱點。其中聚類#0節點數最高，剪切值0.882也較高，故可認為#0最重要，涉及骨質疏松性骨折等。聚類#11涉及基因相關研究，剪切值0.971為最高，同質性最好，平均年份2015年距離當前年代最近，可推斷該聚類代表研究前沿，有望成為新興領域。聚類#0、#2、#4與骨折、糖尿病等骨質疏松合并癥、并發癥有關，#1、#3、#6與骨質疏松相關細胞、蛋白等代謝機制有關，#5、#7、#9、#10可歸為藥物治療情況，如淫羊藿苷、阿侖膦酸鈉等，說明聚類信息包含了中醫藥治療骨質疏松領域主要研究內容。由圖2可見，中西醫結合治療節點較大，且有紫色輪廓，故為高頻高中心性節點，代表領域內外的研究熱點。聚類間交互疊錯，聯系緊密，說明不同研究間知識融合較廣泛，適宜開展更多的合作研究。

表2 關鍵詞聚類部分信息Table.2 Keywords clustering partial information

圖2 關鍵詞聚類圖Fig.2 Keywords clustering diagram

2.3 突現分析

突現分析顯示，“骨質疏松動物模型”為突現率最高，從2000年激增，內容包括去卵巢大鼠、去勢大鼠、斑馬魚等，說明骨質疏松實驗研究被廣泛開展；同年生物力學也得到重視，著重研究宏觀骨骼力學性質和微觀組織結構的聯系；2004年，雌激素、骨鈣素等為研究熱點，對相關激素代謝進行了重點研究；2013年，中藥療法“補腎活血”為研究熱點，后興起中藥熏蒸等中醫特色療法；2015年糖尿病性骨質疏松癥得到更多關注，廣泛將骨質疏松與其他疾病聯系起來，對骨質疏松的宏觀理解增強。突現強度前10結果見表3。

表3 關鍵詞突現部分信息Table.3 Keywords emergent partial information

3 討論

研究結果表明，中西醫結合治療為領域內外的研究熱點，領域內研究熱點有#0至#4包含的高頻關鍵詞及突現強度較高的關鍵詞等。為了整理研究內容與思路，將具有相關性的熱點關鍵詞合并討論，如雌激素與絕經后骨質疏松，中西醫結合治療骨質疏松性骨折與糖尿病性骨質疏松等。聚類#11代表領域新興趨勢，具體涉及基因芯片、調控網絡兩方面。

3.1 研究熱點

3.1.1雌激素與絕經后骨質疏松：研究證明，雌激素可通過多種機制對骨代謝產生影響。如直接作用于破骨細胞抑制骨吸收[4]；或作用于雌激素α受體，最終使破骨細胞形成減少[5]等，故絕經后雌激素的減少容易導致骨代謝失衡而產生骨質疏松。如趙春鋒等[6]研究發現低水平雌激素是導致骨代謝異常、減小骨密度的主要危險因素。

雌激素雖可有效抑制骨吸收，但長期使用易有高血壓、高凝血狀態等不良反應。實驗證明，多種中藥具有雌激素樣活性成分，對絕經后骨質疏松癥有確鑿療效且不良反應小。植物雌激素是與人體雌激素結構相似的植物來源化合物，如聚類#10中大豆甙元和染料木素即是異黃酮類植物雌激素的2種典型標志物。較早使用的大豆異黃酮可促進骨形成，對雌激素缺乏引起的骨質疏松具有較好的防治作用[7]。中藥活性成分淫羊藿苷能夠促進成骨細胞分化防治骨質疏松[8]；骨碎補總黃酮可通過抑制骨細胞合成硬化蛋白促進骨形成拮抗骨質疏松[9]。左歸丸滋補腎陰，能夠逆轉雌激素丟失，提高骨密度，具有雌激素樣作用[10]。近年來，對雌激素替代物的研究為全面揭示中藥抗骨質疏松的活性成分及其作用機制提供了新的可能角度和途徑，具有廣闊的開發前景。

3.1.2中西醫結合治療骨質疏松性骨折與糖尿病性骨質疏松：骨質疏松患者由于骨密度降低而極易導致骨折發生，故骨折是重要并發癥。合并的關鍵詞包括椎體壓縮性骨折、橈骨遠端骨折等，其中以椎體壓縮性骨折頻次最高。椎體成形術是主要治療方法，涉及聚類#0，能有效緩解椎體骨折所致的急性疼痛、恢復被壓縮椎體的高度，但不足之處在于不能保證患者遠期功能的恢復，或可能遺留軟組織病變，如出現術后肋間神經痛[11]、殘余腰背痛[12]等。中藥可用于輔助術中治療、恢復遠期功能、提高生活質量等。有研究證實結合中藥內服比單純使用椎體成形術更能明顯提高骨密度及治療有效率[13]，在術后肋間神經痛治療中也具有極高應用價值[11]。故如何進一步優化手術，配合中藥增強療效、改善預后是接下來中西醫結合治療的目標。

骨質疏松為糖尿病并發癥中較為常見的一種，到目前為止其復雜的機制還有待闡明，可能與胰島素生長因子、降鈣素、骨鈣素等多種代謝因素改變有關[14]。目前西醫暫無特效方法，主要以降糖、補鈣等為主，可有效增強患者骨密度，但改善臨床癥狀較差，且不能有效降低骨折發生率，而中藥在這些方面具有明確療效。如參芪補腎活血方對糖尿病性骨質疏松切實有效，可改善患者臨床癥狀[15]；五子地黃湯能降低糖尿病性骨質疏松的骨折風險，且未發現不良反應[16]。故針對糖尿病性骨質疏松，宜采取中西醫結合的方式，以西醫療法增強骨密度，同時使用中藥緩解患者軀體癥狀，降低骨折發生率，對增強綜合療效和提高患者生活質量具有重要意義。

3.2 研究前沿

3.2.1長鏈非編碼RNA(lncRNA)表觀遺傳調控：越來越多的證據表明，表觀遺傳修飾可能代表了遺傳和環境因素與骨質疏松癥和骨折風險增加之間聯系的潛在機制。一些RNA，如長鏈非編碼RNA(lncRNA)，在整個基因組轉錄產物中占比大部分，已被證明是表觀遺傳調控因子，顯著參與基因表達的控制，影響多個生物過程，包括骨骼代謝。如骨髓間充質干細胞分泌的外泌體穿梭的lncRNA MALAT1可以通過介導microRNA-34c/SATB2軸減輕骨質疏松癥[17]。lncRNA HIF1A-AS1抑制成骨細胞生成和骨量的正調節，但具體機制尚不明確[18]。

作為潛在的治療靶點或生物標志物，基于lncRNA的中醫藥研究日益增加。如骨碎補可以通過上調Cbfa1mRNA表達、下調GSK-3βmRNA表達，促進BMSCs成骨分化，從而防治骨質疏松癥[19]。六味地黃丸治療骨質疏松腎陰虛證的作用機制可能與CLCF1mRNA調控基因水平并介導特定信號通路調控有關[20]。因此，有可能使用某些中藥來調控這些特定lncRNA的表達，從而控制骨質疏松癥的發展。中醫藥lncRNA的研究可能揭示中藥干預骨質疏松發生發展的新機制。目前中醫藥治療骨質疏松的lncRNA研究仍處于起步階段，但隨著高通量測序技術的發展，越來越多的lncRNA被鑒定出來，使得此類策略在骨質疏松癥干預方面具有巨大潛力。

3.2.2基因轉錄調控網絡：生物系統中包含很多不同層面和不同組織形式的網絡，微觀層次上的基因轉錄調控網絡是目前骨質疏松研究的前沿。如骨碎補可以使經典Wnt通路中的RUNX-2、β-catenin及Osteriex mRNA等表達上調，并下調GSK-3βmRNA表達[19]，從而促進骨髓間充質干細胞增殖和防治骨質疏松癥。

中醫具有“科學”與“哲學”雙重屬性?；诩膊　⒒颉悬c、藥物相互作用的網絡分析，與中醫學從整體的角度辨證論治，中藥及其復方的多成分，多途徑、多靶點協同作用的原理殊途同歸。通過分子調控網絡研究絕經后骨質疏松癥的辨證治療發現，腎陰虛組與腎陽虛組比較存在35條mRNA和45條lncRNA差異表達；腎陰虛證組與健康對照組比較，查出1 867條mRNA和1 926條IncRNA差異表達；腎陰虛證組與健康對照組和腎陽虛證組比較，篩選出8個共同差異表達lncRNA[21]。中醫辨證治療骨質疏松癥的分子調控網絡研究從基因層面詮釋了中醫證候間的差異，但目前仍有許多基因的網絡關系在骨質疏松發生中的生物學作用和臨床意義不完全清楚，與中醫藥之間的聯系未被界定，這些是本領域仍待解決的問題。

綜上所述，本研究利用知識圖譜形式系統展現了近20年來中醫藥治療骨質疏松的研究熱點與前沿，具有一定的借鑒意義。近年的研究已取得一定成果，但在中西醫結合等方面仍處于探索與發展中。中西醫結合作為今后主要的發展趨勢，可從提高臨床療效與闡明機理的角度，使中醫學與現代醫學在實踐及理論層面互通，進而獲得新的醫學認識。如何將二者更加有效地結合是未來研究的主要思路，可促進整合醫學[22]和智能醫學的更好發展。